Die tägliche ORFORGLiPRON-GLP-1-Pille erreicht über 11% Gewichtsverlust bei der globalen Fettleibigkeitsstudie

Eine tägliche Pillenversion der GLP-1-Therapie zeigt eine starke Gewichtsverlust und metabolische Verbesserungen von 72 Wochen und bietet eine praktische Alternative zu Injektionen.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der New England Journal of MedicineEin internationales Forscherteam bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von einst täglich oralen ORFORGLIPRON gegenüber Placebo über 72 Wochen bei Erwachsenen mit Fettleibigkeit ohne Diabetes mellitus.

Hintergrund

Mehr als 2,5 Milliarden Menschen leben mit Übergewicht oder Fettleibigkeit und erhöhen das Risiko für Herzerkrankungen, Diabetes und Schlafapnoe. Diese weit verbreitete Belastung trägt zu erhöhten Gesundheitskosten, verringerten Produktivität und langfristigen gesundheitlichen Bedenken bei.

Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) -Rezeptor-Agonisten (GLP-1 Ras) reduzieren das Gewicht und verbessern das kardiometabolische Risiko, die meisten sind jedoch injizierbar, was die Initiierung und Einhaltung der Einhaltung beeinträchtigen kann. Eine effektive mündliche Option kann den Zugriff erweitern, die Speicherung vereinfachen und die Patienteneinstellungen entsprechen.

ORFORGLIPRON ist ein orales, kleines GLP-1-RA mit kleinem Molekül, das für einmal täglich ohne Nahrungsmittel oder Flüssigkeitsbeschränkungen ausgelegt ist. Die Phase -3 -Studie wurde von Eli Lilly gesponsert, die die Studie entwarf und die Analysen durchführte.

Über die Studie

Diese multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Erreichungs-1-Studie hat Erwachsene mit Fettleibigkeit an 137 Standorten in neun Ländern eingeschrieben.

In Frage kommende Teilnehmer hatten einen Body-Mass Index (BMI) ≥ 30 oder BMI 27 bis <30 mit mindestens einer Komplikation (Bluthochdruck, Dyslipidämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder obstruktiver Schlafapnoe). Zu den wichtigsten Ausschlüssen gehörten Diabetes mellitus und eine Gewichtsänderung von mehr als 5 kg innerhalb von 90 Tagen.

Randomisierung (3: 3: 3: 4) Zugeordneter ORFORGLIPRON 6 mg, 12 mg, 36 mg oder Placebo einmal täglich, mit einer Dosiskalation von 1 mg zu Studienbeginn bis zur zugewiesenen Dosis (Wochen 8, 12 und 20 Meilensteine). Alle Teilnehmer erhielten eine individuelle Lifestyle -Beratung zur Aufrechterhaltung einer ausgewogenen Ernährung und zur körperlichen Aktivität.

Die Schichtungsfaktoren waren Land-, Geschlechts- und Prädiabetes -Status (per American Diabetes Association (ADA) Glykämische Schwellenwerte).

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts in Woche 72 unter Verwendung des vorgegebenen Behandlungsschätzers in der Intention-to-Treat-Population. Das Papier berichtet außerdem über eine Wirksamkeitsschätzung, die im Allgemeinen größere Schätzungen des Gewichtsverlusts ergibt und die Notwendigkeit vorsichtiger Cross-Trial-Vergleiche unterstreicht. Nach dieser Wirksamkeitsschätzung betrug der Gewichtsverlust in Woche 72 –7,8% (6 mg), –9,3% (12 mg) und –12,4% (36 mg) gegenüber –0,9% mit Placebo.

Zu den multiplizitätskontrollierten sekundären Endpunkten gehörten Proportionen, die ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15%und nur für die Dosen von 12 mg und 36 mg, ≥ 20%Gewichtsverlust erzielten; Veränderungen des Taillenumfangs, des systolischen Blutdrucks, Triglyceride und Lipoprotein-Cholesterins (HDL) nicht hohe Dichte.

Zusätzliche Messungen umfassten diastolischen Blutdruck, Lipide (einschließlich Lipoprotein mit niedriger Dichte) und Lipoprotein (VLDL), glykiertes Hämoglobin (Hba1c), Nüchternglucose und Insulin-C-Ray-Absorptionsprotein (HS-CRP) sowie Doppel-E-Ray-Absorptionsprotein (HS-CRP) sowie Doppel-Zensitivitätsabsorptionsprotein (HS-CRP) sowie Doppelabsorptionsprotein (HS-CRP) sowie Doppel-Energy-Absorptionsabsorptionsprotein (dh. Untergruppe.

Teilnehmer mit Prädiabetes setzen bis zu zwei weitere Jahre in einer Verlängerungsphase fort. Der aktuelle Bericht deckt 72 Wochen für alle Patienten ab. Die Analyse der Kovarianz (ANCOVA) und der logistischen Regression wurden verwendet; Fehlende Daten wurden unter Verwendung der Drop-out-Methode unterstellt. Zu den Sicherheitsanalysen gehörten alle behandelten Teilnehmer.

Studienergebnisse

Insgesamt 3127 Teilnehmer wurden randomisiert (Durchschnittsalter 45 Jahre; 64,2% Frauen; mittleres Gewicht, 103,2 kg; mittlerer BMI, 37,0). Die Basismerkmale wurden in Gruppen ausgeglichen, wobei 36,0% der Teilnehmer Prädiabetes hatten.

Die Fertigstellung der Versuche erreichte insgesamt 85,1% und lag zwischen 80,9% (Placebo) und 87,5% (ORFORGLIPRON 36 mg). Die Behandlungsdauer in 72 Wochen war mit ORFORGLIPRON höher als Placebo.

At week 72, mean percent weight change (treatment-regimen estimand) was −7.5% (95% confidence interval (CI), −8.2 to −6.8) with 6 mg, −8.4% (95% CI, −9.1 to −7.7) with 12 mg, and −11.2% (95% CI, −12.0 to −10.4) with 36 mg, versus –2,1% (95% CI, –2,8 bis –1,4) mit Placebo.

Alle orforglipron -Dosen waren überlegen (geschätzter Behandlungsdifferenz (ETD) gegenüber Placebo: –5,5, –6,3 und –9,1 Prozentpunkte; p <0,001).

Klinisch relevante Schwellenwerte wurden häufiger mit ORFORGLIPRON erfüllt: ≥ 10% Gewichtsverlust trat bei 33,3% (6 mg), 40,0% (12 mg) und 54,6% (36 mg) auf, verglichen mit 12,9% mit Placebo (p <0,001).

In der 36-mg-Gruppe erreichten 37,3% BMI <30 und 11,1% BMI <25, verglichen mit 15,7% und 0,9% mit Placebo.

Zu den beurteilten maßgeblichen kardiovaskulären Ereignissen waren in den Gruppen ungewöhnlich. Drei Todesfälle traten während der 72 Wochen (zwei in ORFORGLIPRON -Gruppen und eines in Placebo) ohne Muster auf, was auf eine Arzneimittelkausalität hinweist.

Der Gewichtsverlust nach 72 Wochen war ähnlich wie bei 36 Wochen in einer früheren Phase -2 -Studie, was auf einen potenziellen Plateau -Effekt im Laufe der Zeit hinweist.

Kardiometabolische und Körperkompositionsergebnisse

Die wichtigsten sekundären Endpunkte befürworteten ORFORGLIPRON.

Der Taillenumfang nahm mit ORFORGLIPRON (z. B. –10,0 cm bei 36 mg) als Placebo (–3,1 cm) mehr ab. Der systolische Blutdruck verbesserte sich (gepoolter ORFORGLIPRON –5,7 mm Hg gegenüber –1,4 mm Hg; ETD –4,2 mm Hg).

Triglyceride und Nicht-HDL-Cholesterinspiegel fielen mit ORFORGLIPRON (prozentuale Änderungen, –14,8% und –6,7%) mehr als bei Placebo (–3,8% und –1,9%).

Zu den zusätzlichen Vorteilen gehörten die Reduzierung des diastolischen Blutdrucks, des gesamten Cholesterinspiegels, des LDL-Cholesterinspiegels, des VLDL-Cholesterins, der HS-CRP, des Verhältnisses von Taille zu Höhe, Hba1c, Nüchternglukose und Nüchterninsulin.

Unter den Teilnehmern mit Prädiabetes erreichten 74,6% bis 83,7% in den ORFORGLIPRON -Gruppen in Woche 72 Normoglykämie gegenüber 44,6% mit Placebo.

In der DXA -Substudie waren ungefähr 73,1% des Gewichtsverlusts auf die Fettmasse zurückzuführen, wobei die Massenmasse relativ geringere Verringerungen mit den Klassenerwartungen entspricht, während das viszerale Fett in der Placebo -Gruppe um 7,4% stieg.

Sicherheit

Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit der Klasse von GLP-1 Ras überein.

Magen -Darm -Ereignisse wie Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen und Dyspepsie waren die häufigsten, im Allgemeinen mild bis mittelschwer und traten hauptsächlich während der Dosiserkalation auf.

Das Absetzen aufgrund von Magen-Darm-Ereignissen trat bei 3,5% -7,0% mit ORFORGLIPRON gegenüber 0,4% mit Placebo auf.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 3,8% -5,5% (ORFORGLIPRON) und 4,9% (Placebo) auf. Fünf beurteilte, bestätigte milde Pankreatitis-Ereignisse auftraten mit ORFORGLIPRON; Es wurde kein medullärer Schilddrüsenkrebs gemeldet.

Transaminase -Erhöhungen ≥ 10 -fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) waren ungewöhnlich und hatten alternative Ursachen; Zwei Fälle mit insgesamt Bilirubin> 2-mal ULN und Alanin-Aminotransferase> Drei-mal ULN stimmten nicht mit einer durch Drogen induzierten Leberverletzung überein.

Der mittlere Impuls erhöhte sich geringfügig (+4,3 bis +5,3 Schläge pro Minute) gegenüber +0,8 mit Placebo. Wichtige nachteilige kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) waren in allen Gruppen selten. Gallenblasenbedingte Ereignisse und Dysästhesie waren selten, aber gemeldet.

Schlussfolgerungen

Einmal täglich orales ORFORGLIPRON erzeugte statistisch signifikante und klinisch aussagekräftige, dosisabhängige Gewichtsverlust über 72 Wochen mit breitem Verbesserungen der kardiometabolischen Risikofaktoren, günstigen Veränderungen zur Körperverdichtung und einem mit GLP-1 Ras ausgerichteten Sicherheitsprofil.

Die Vorteile erstreckten sich auf Blutdruck, Lipide (einschließlich Nicht-HDL- und LDL-Cholesterinspiegel), Glykämie und HS-CRP mit höheren Normoglykämieraten bei Personen mit Prädiabetes.

Magen -Darm -Ereignisse waren die häufigsten Nebenwirkungen und waren typischerweise leicht bis mittelschwer.

Die Größe des Gewichtsverlusts war niedriger als die typischerweise mit wöchentlich injizierbarem Semaglutid oder Tirzepatid angegeben. Die Verbesserungen des Biomarkers waren jedoch im Allgemeinen ähnlich, was die klinische Relevanz der Erreichung einer Gewichtsreduzierung von mindestens 10% hervorhob.

Diese Ergebnisse unterstützen die orale GLP-1-RA-Therapie als praktische Option für Erwachsene mit Fettleibigkeit, die Pillen bevorzugen oder keinen Zugang zu Injektionen haben. Zu den wichtigsten Einschränkungen gehören das Fehlen eines aktiven Komparators und eines BMI-Einschlussabschnitts, das das Adipositasrisiko für alle Ankreppen möglicherweise nicht optimal widerspiegelt.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um langfristige Ergebnisse und Sicherheit in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu bestätigen.

Quellen: