Hochpotentes Opioid zeigt Potenzial als Therapie für Schmerzen und Opioidgebrauchsstörung

Neue Erkenntnisse über ein potentes Opioid zur Schmerzlinderung

Forscher am Nationalen Institut für Gesundheit (NIH) haben ein neues, hochwirksames Opioid identifiziert, das Potenzial als Therapie sowohl für Schmerzen als auch für Opioidabhängigkeit aufweist. In einer Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, beobachtete das Team die Wirkung des neuen Medikaments bei Labor-Tieren. Es wurde festgestellt, dass es starke schmerzlindernde Effekte hat, ohne Atemdepression, Toleranzentwicklung oder andere Anzeichen einer potenziellen Sucht bei Menschen zu verursachen.

Opioid-Schmerzmedikamente sind für medizinische Zwecke unerlässlich, können jedoch zu Sucht und Überdosierung führen. Die Entwicklung eines extrem wirksamen Schmerzmittels ohne diese Nachteile hätte enorme Vorteile für die öffentliche Gesundheit.

Nora D. Volkow, M.D., Direktorin des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch (NIDA)

Was sind Nitazene und warum wurden sie lange ignoriert?

Das Team untersuchte Formulierungen einer bislang wenig erforschten Klasse synthetischer Opioidverbindungen, die als Nitazene bekannt sind. Nitazene binden gezielt an die Mu-Opioid-Rezeptoren, die wichtigsten Zielstrukturen für Opioidmedikamente im Gehirn und im peripheren Nervensystem. Diese Substanzen waren jedoch in den 1950er Jahren aufgrund ihrer übermäßigen Potenz aus dem Verkehr gezogen worden. Das wissenschaftliche Team nahm diese Verbindungen erneut unter die Lupe und konzentrierte sich darauf, ihre gezielte Wirkung auf die Mu-Opioid-Rezeptoren zu nutzen sowie neue Nitazene mit einem sichereren Wirkungsprofil zu entwickeln.

Forschungsergebnisse und ihre Bedeutung

Das Team konzentrierte sich zunächst auf eine chemische Formulierung namens FNZ, die Ratten verabreicht und mit einem radioaktiven Isotop für die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) markiert wurde. Bei PET-Bildern kann die Bewegung des Medikaments in Echtzeit im Gehirn der Ratten verfolgt werden. Es wurde festgestellt, dass FNZ nur kurz ins Gehirn eindrang, etwa fünf bis zehn Minuten, während die Schmerzlinderung (Analgesie) mindestens zwei Stunden anhielt. Da Nitazene aktive Metaboliten oder Nebenprodukte haben können, untersuchte das Team, ob ein Metabolit von FNZ möglicherweise für die anhaltende Wirkung verantwortlich sein könnte. Diese Untersuchung ergab den Metaboliten DFNZ, ein weiteres Opioid, das als „Superagonist“ bezeichnet wird, wegen seiner extrem hohen Wirksamkeit an den Mu-Opioid-Rezeptoren.

DFNZ vs. FNZ – Was sind die Unterschiede?

Während FNZ ernsthafte Risiken birgt, einschließlich Atemdepression und hohes Suchtpotenzial, scheint DFNZ diese Nachteile zu umgehen. Bei präklinischen therapeutischen Dosen erhöhte DFNZ moderat und nachhaltig den Sauerstoffgehalt im Gehirn, anstatt die Atmung zu dämpfen. Wiederholte Dosen des Medikaments führten nicht zu Toleranz, Drogenabhängigkeit oder schwerwiegenden Entzugssymptomen. Von 14 klassischen Opioid-Entzugssymptomen beobachteten die Forscher nur Reizbarkeit, gemessen an der Lautäußerung, beim Umgang mit DFNZ-behandelten Ratten.

Test der belohnenden Effekte

Um die belohnenden Effekte des Medikaments zu testen, die ein wichtiger Aspekt seines Suchtpotenzials sind, untersuchte das Team die Auswirkungen bei Ratten, die trainiert worden waren, einen Hebel für eine Dosis des schmerzlindernen Medikaments zu drücken. Es wurde festgestellt, dass die Tiere DFNZ bereitwillig selbst verabreichten, was darauf hinweist, dass es einen gewissen belohnenden Effekt hat. Als das Medikament jedoch durch Kochsalzlösung ersetzt wurde, hörten die Tiere auf, nach dem Medikament zu suchen. Dieses unmittelbare Verhalten unterscheidet sich von dem, was Forscher bei anderen Opioiden wie Heroin, Morphin und Fentanyl beobachten. Bei diesen Opioiden zeigen die Tiere oft ein ständiges Verhalten, das darauf abzielt, das Medikament zu finden, selbst nachdem es entfernt wurde.

Neuochemische Erkenntnisse

Eine weitere Untersuchung ergab eine wahrscheinliche neurochemische Erklärung. Während DFNZ die langsame Freisetzung von Dopamin im Belohnungssystem des Gehirns erhöht, löst es nicht die schnellen Dopamin-Ausschüttungen aus, die mit der Bildung starker Drogen-Reiz-Zusammenhänge verbunden sind. Diese Reaktionen treiben das Verlangen und den Rückfall bei Sucht an.

Die Bedeutung von DFNZ für die Sicherheit

„DFNZ hat eine beispiellose Pharmakologie für ein Opioid,“ sagte Michaelides. „Es ist ein potentes und hochwirksames Schmerzmittel, aber in bestimmten Kontexten ähnelt es partiellen Agonisten, Medikamenten, die den Rezeptor mit niedriger Wirksamkeit aktivieren, was Wissenschaftler für die Sicherheit als notwendig erachten. Seine Fähigkeit, in therapeutischen Dosen verabreicht zu werden, ohne Atemdepression zu verursachen, ist sehr wichtig.“

Die Ergebnisse des Teams stellen die vorherrschende Meinung in Frage, dass hochwirksame Mu-Opioid-Rezeptor-Medikamente nicht für die Entwicklung sicherer Analgetika geeignet sind. Tatsächlich sind die Autoren der Studie der Meinung, dass DFNZ für die Behandlung von Opioidabhängigkeit untersucht werden sollte und eventuell vorzuziehen ist gegenüber aktuellen Opioid-Agonisten-Medikamenten, die mit einem Risiko für Atemdepression verbunden sind.

Das Forschungsteam wird zusätzliche präklinische Studien durchführen, um einen Antrag auf behördliche Genehmigung für die Durchführung von Studien mit DFNZ bei Menschen zu unterstützen. Sie glauben, dass mehrere Patientengruppen von DFNZ profitieren könnten, einschließlich derjenigen in chirurgischen Einrichtungen und mit krebsbedingten oder chronischen Schmerzen, die einen besonders hohen Bedarf an wirksamer Schmerzbehandlung haben.

Diese Forschung wurde teilweise vom NIH Intramural Research Program und durch den NIH/NIDA-Zuschuss DA056354 unterstützt.

Quellen: