Neue antivirale Verbindungen zeigen einen breiten Schutz gegen Covid-19-Varianten

AVI-4773 und verwandte MPRO-Inhibitoren übertreffen vorhandene Behandlungen wie Nirmatrelvir in präklinischen Studien und bieten einen vielversprechenden Weg in Richtung Pan-Coronavirus-Therapien.

Seit Beginn der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) -Pandemie wurden zahlreiche neue antivirale therapeutische Wirkstoffe entwickelt, um wichtige Proteasen zu zielen, die an einer schweren Replikation des akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) beteiligt sind. Nirmalatrelvir und Ensitrelvir sind beispielsweise Hauptprotease-Inhibitoren (MPRO), die derzeit für die klinische Behandlung von Covid-19 zugelassen sind.

Das kontinuierliche Auftreten von stark übertragbaren, pathogenen und immunevadierenden SARS-CoV-2-Varianten hat die Wirksamkeit bestehender antiviraler Mittel geschwächt. Darüber hinaus betont die drohende Bedrohung für zukünftige Pandemien aufgrund von koronaviralen Stauseen in Fledermäusen und anderen kleinen Säugetieren die Bedeutung der Identifizierung neuer Therapeutika mit Pan-Koronavirus-Aktivität.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in Wissenschaft Fortschritte berichtet über die jüngste Entdeckung von MPRO-Inhibitoren, die eine breite Aktivität gegen SARS-CoV-2 und andere Coronaviren aufweisen.

Bauen des Gerüsts

Zuvor suchten die Forscher der aktuellen Studie 862 Millionen benutzerdefinierte Moleküle gegen die SARS-CoV-2-MPRO-Struktur, was zur Identifizierung mehrerer Gerüste mit mikromolarer inhibitorischer Aktivität führte. AVI-1084 zeigte beispielsweise eine mediane Hemmkonzentration (IC50) von 29 μm.

Dieses Gerüst wurde anschließend verwendet, um eine Bibliothek von über 17.000 Analoga zu erkranken, die für ihre Bindungsaktivität an MPRO bewertet wurden. Sieben dieser analogen Verbindungen zeigten sich in vitro MPRO-Aktivität, von denen die stärkste AVI-3570 mit einem IC50 von 1,5 μm betrug. Die verbesserte Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde auf Fluor- und Chlor-Substitutionen im Thiophenring von AVI-1084 zurückgeführt, der ihre Wechselwirkungen mit der Mpro S2-Tasche erhöhte.

Keine der sieben identifizierten Verbindungen war jedoch in der Lage, die Schlüsselpyridinongruppe mit der S1 -Tasche zu modifizieren. Wenn eine Isochinolingruppe verwendet wurde, um den Pyridinonring zu ersetzen, wurde AVI-3318 erstellt und sich als 50-fach stärker als AVI-1084 befunden.

Die Röntgenkristallographie des AVI-3318-Mpro-Komplexes lieferte ähnliche Ergebnisse wie der Docking-Simulationsassay und bestätigte alle hypothetischen Hauptwechselwirkungen zwischen den Verbindungen und sowohl die S1- als auch die S2-Taschen von MPRO. Zusätzliche Ausdehnung der Struktur-Aktivitätsbeziehung (SAR) umfasste das Hinzufügen verschiedener Seitenketten in den verbleibenden zwei Positionen des Dihydrowour-Kerns, um die zusammengesetzte Wirksamkeit weiter zu verbessern.

AVI-4303, ein C5-Benzotriazol-Analogon, zeigte eine zehnfache höhere Wirksamkeit als AVI-3318. Im Vergleich dazu werden N1-Propargylanaloga einschließlich AVI-4516 und AVI-4773 erfolgreich an die S1-Stelle mit einem nanomolaren IC50 gebunden, das 100-fach stärker ist als das Des-Propargylmolekül AVI-4375, das einen IC50 von 7,4 μm hatte.

Aktivität gegen SARS-CoV-2

Maus In vivo Studien zeigten eine starke antivirale Aktivität von AVI-4516 gegen die SARS-CoV-2-Beta-Variante (VOC). AVI-4692 und AVI-4694 zeigten ebenfalls eine starke Aktivität gegen menschliche Erkältungs-Coronaviren wie α-HCOV 229E und β-HCOV-OC43 sowie das Nahen Osten-Atmungs-Syndrom (MERS) -COV, SARS-CoV und die SARS-COV-2-Beta-, Delta- und BA.2-Varianten.

Die meisten Analoga verlor die Aktivität gegen nirmatrelvirresistente Mutanten; AVI-4516 blieb jedoch gegen die SARS-COV-2 E166Q-Variante sehr stark. AVI-4516 und AVI-4773 behielten Nirmaltrevir ähnliche Wirksamkeit, während AVI-4692 und AVI-4694 wirksamer waren als Nirmatrelvir, wenn sie gegen eine dreifache Mutante getestet wurden, die die häufigsten Mutationen im Zusammenhang mit dem Arzneimittelresistenz enthielt.

AVI-4773 reduzierte Virustiter nach drei Dosen auf nicht nachweisbare Werte, was eine Reduktion der Viruslast im Vergleich zur Behandlung von Ensitrelvir darstellt.

Wirkungsmechanismus

Die Kombination von C6-Aryl-Substitution mit dem Propargyl-Sprengkopf [AVI-4694] hat ein großes Potenzial, einen Agenten zu produzieren, der kürzlich aufkommende Varianten von SARS-COV-2 effektiv abzielt. ““

Die inhibitorische Aktivität von AVI-4773 und anderen Verbindungen in dieser Reihe ist wahrscheinlich auf die nicht aktivierte N-Propargyl-Seitenkette zurückzuführen. Obwohl es sich um ein schwaches Electryophyl handelt, trägt die N-Standort des terminalen Alkins dieser Seitenkette dazu bei, die Verbindung zu stabilisieren, um ihre Reaktion mit dem Mpro Cys145 zu erleichtern. Die Alkin -Sprengköpfe verursachen eine starke und dauerhafte Hemmung, die mit der reversiblen Hemmung vergleichbar ist, die durch die nichtkovalente Bindung der nitrilen Sprengköpfe in Nirmatrelvir erzeugt wird.

Schlussfolgerungen

AVI-4516 und AVI-4773 weisen eine starke MPRO-Hemmung auf, die zusätzliche Forschungen zur Optimierung der chemischen Struktur dieser Werkzeugverbindungen für die Entwicklung zukünftiger Pan-Coronavirus-Therapeutika rechtfertigt.

Einige der wichtigsten Vorteile dieses unterschiedlichen Chemotyps umfassen eine einfache Modifikation durch Funktionsgruppen oder Substitutionen an verschiedenen Bindungsstellen, einfaches Syntheseprotokoll, reduzierte Herstellungskosten, potente Pan-Koronavirale Aktivität sowie überlegene pharmakokinetische Eigenschaften und Gewebeverteilung.

Quellen: