Suche
Mein Konto
تُظهر المركبات المضادة للفيروسات الجديدة حماية واسعة النطاق ضد متغيرات Covid-19
تتفوق مثبطات AVI-4773 ومثبطات MPRO ذات الصلة على العلاجات الحالية مثل nirmatrelvir في الدراسات قبل السريرية، مما يوفر طريقًا واعدًا نحو علاجات شاملة للفيروس التاجي. منذ بداية جائحة مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19)، تم تطوير العديد من العوامل العلاجية الجديدة المضادة للفيروسات لاستهداف البروتيازات الرئيسية المشاركة في التكاثر الشديد لفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة 2 (سارس-كوف-2). على سبيل المثال، يعتبر نيرمالاتريلفير وإنسيتريلفير من مثبطات الأنزيم البروتيني الرئيسية (MPROs) المعتمدة حاليًا للعلاج السريري لكوفيد-19. أدى استمرار ظهور متغيرات السارس-كوف-2 شديدة العدوى والممرضة والمتهربة من المناعة إلى إضعاف فعالية الأدوية المضادة للفيروسات الموجودة. بالإضافة إلى ذلك، فإن التهديد الذي يلوح في الأفق بحدوث أوبئة مستقبلية بسبب خزانات الفيروسات التاجية يسلط الضوء على...
تُظهر المركبات المضادة للفيروسات الجديدة حماية واسعة النطاق ضد متغيرات Covid-19
تتفوق مثبطات AVI-4773 ومثبطات MPRO ذات الصلة على العلاجات الحالية مثل nirmatrelvir في الدراسات قبل السريرية، مما يوفر طريقًا واعدًا نحو علاجات شاملة للفيروس التاجي.
منذ بداية جائحة مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19)، تم تطوير العديد من العوامل العلاجية الجديدة المضادة للفيروسات لاستهداف البروتيازات الرئيسية المشاركة في التكاثر الشديد لفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة 2 (سارس-كوف-2). على سبيل المثال، يعتبر نيرمالاتريلفير وإنسيتريلفير من مثبطات الأنزيم البروتيني الرئيسية (MPROs) المعتمدة حاليًا للعلاج السريري لكوفيد-19.
أدى استمرار ظهور متغيرات السارس-كوف-2 شديدة العدوى والممرضة والمتهربة من المناعة إلى إضعاف فعالية الأدوية المضادة للفيروسات الموجودة. علاوة على ذلك، فإن التهديد الذي يلوح في الأفق بحدوث الأوبئة المستقبلية بسبب خزانات الفيروسات التاجية في الخفافيش وغيرها من الثدييات الصغيرة يؤكد على أهمية تحديد علاجات جديدة مع نشاط الفيروسات التاجية الشاملة.
دراسة نشرت مؤخرا فييتقدم العلميشير إلى الاكتشاف الأخير لمثبطات MPRO التي تظهر نشاطًا واسع النطاق ضد SARS-CoV-2 والفيروسات التاجية الأخرى.
بناء السقالات
في السابق، بحث الباحثون في الدراسة الحالية في 862 مليون جزيء مخصص ضد بنية SARS-CoV-2 MPRO، مما أدى إلى تحديد العديد من السقالات ذات النشاط المثبط للميكرومولار. على سبيل المثال، أظهر AVI-1084 تركيزًا مثبطًا متوسطًا (IC50) قدره 29 ميكرومتر.
تم استخدام هذه السقالة لاحقًا لإنشاء مكتبة تضم أكثر من 17000 نظيرًا تم تقييم نشاطها المرتبط بـ MPRO. ظهرت سبعة من هذه المركبات المماثلةفي المختبرنشاط MPRO، وكان أقوىها AVI-3570 مع IC50 يبلغ 1.5 ميكرومتر. يُعزى التحسن في فعالية هذه المركبات إلى بدائل الفلور والكلور في حلقة الثيوفين في AVI-1084، مما يزيد من تفاعلاتها مع جيب Mpro S2.
ومع ذلك، لم يتمكن أي من المركبات السبعة التي تم تحديدها من تعديل مجموعة البيريدينون الرئيسية التي تحتوي على جيب S1. عندما تم استخدام مجموعة الإيزوكينولين لتحل محل حلقة البيريدينون، تم إنشاء AVI-3318 ووجد أنه أقوى بـ 50 مرة من AVI-1084.
قدمت دراسة البلورات بالأشعة السينية لمجمع AVI-3318-Mpro نتائج مماثلة لمقايسة محاكاة الالتحام، مما يؤكد جميع التفاعلات الرئيسية المفترضة بين المركبات وكلا الجيوب S1 وS2 لـ MPRO. شمل التوسع الإضافي في العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) إضافة سلاسل جانبية مختلفة في الموضعين المتبقيين من قلب ثنائي هيدرووور لزيادة تحسين فعالية المركب.
أظهر AVI-4303، وهو نظير البنزوتريازول C5، فعالية أكبر بعشر مرات من AVI-3318. بالمقارنة، تم ربط نظائر N1-propargyl بما في ذلك AVI-4516 وAVI-4773 بنجاح بالموقع S1 باستخدام IC50 النانومولي الذي يكون أقوى 100 مرة من جزيء des-propargyl AVI-4375، الذي كان لديه IC50 يبلغ 7.4 ميكرومتر.
النشاط ضد السارس-CoV-2
الفأرفي الجسم الحيأظهرت الدراسات نشاطًا قويًا مضادًا للفيروسات لـ AVI-4516 ضد متغير بيتا SARS-CoV-2 (VOC). أظهر AVI-4692 وAVI-4694 أيضًا نشاطًا قويًا ضد فيروسات كورونا البشرية الباردة مثل α-HCOV 229E وβ-HCOV-OC43، بالإضافة إلى متلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS)-COV، وSARS-CoV، ومتغيرات SARS-COV-2 بيتا ودلتا وBA.2.
فقدت معظم نظائرها نشاطها ضد الطفرات المقاومة للنيرماتريلفير؛ ومع ذلك، ظل AVI-4516 قويًا جدًا ضد متغير SARS-COV-2 E166Q. احتفظ AVI-4516 وAVI-4773 بفعالية مماثلة لـ nirmatrelvir، في حين كان AVI-4692 وAVI-4694 أكثر فعالية من nirmatrelvir عند اختبارهما ضد طفرة ثلاثية تحتوي على الطفرات الأكثر شيوعًا المرتبطة بمقاومة الأدوية.
قام AVI-4773 بخفض التتر الفيروسي إلى مستويات غير قابلة للاكتشاف بعد ثلاث جرعات، مما يمثل انخفاضًا في الحمل الفيروسي مقارنةً بعلاج إنسيتريلفير.
آلية العمل
إن الجمع بين استبدال C6-أريل مع الرأس الحربي البروبارجيل [AVI-4694] لديه إمكانات كبيرة لإنتاج عامل يستهدف بفعالية المتغيرات الناشئة مؤخرًا من فيروس SARS-COV-2. ""
من المحتمل أن يكون النشاط المثبط لـ AVI-4773 والمركبات الأخرى في هذه السلسلة بسبب السلسلة الجانبية N-propargyl غير النشطة. على الرغم من كونه إلكتروفيل ضعيف، إلا أن الموقع N للألكاين الطرفي لهذه السلسلة الجانبية يساعد على تثبيت المركب لتسهيل تفاعله مع Mpro Cys145. تسبب الرؤوس الحربية الألكاين تثبيطًا قويًا ودائمًا مشابهًا للتثبيط العكسي الناتج عن الارتباط غير التساهمي للرؤوس الحربية النتريل في نيرماترلفير.
الاستنتاجات
يُظهر AVI-4516 وAVI-4773 تثبيطًا قويًا لـ MPRO، مما يستدعي بحثًا إضافيًا لتحسين التركيب الكيميائي لمركبات الأدوات هذه لتطوير علاجات مستقبلية شاملة للفيروسات التاجية.
تشمل بعض المزايا الرئيسية لهذا النمط الكيميائي المختلف سهولة التعديل بواسطة المجموعات الوظيفية أو البدائل في مواقع الارتباط المختلفة، وبروتوكول التوليف البسيط، وانخفاض تكلفة التصنيع، والنشاط القوي للفيروسات التاجية، وخصائص الحركية الدوائية الفائقة وتوزيع الأنسجة.
مصادر:
- Detomasi, T. C., Degotte, G., Craik, C. S., et al. (2025). Structure-based discovery of highly bioavailable, covalent, broad-spectrum coronavirus MPro inhibitors with potent in vivo efficacy. Science Advances. doi:10.1126/sciadv.adt7836.