Нови антивирусни съединения показват широка защита срещу варианти на Covid-19

Нови антивирусни съединения показват широка защита срещу варианти на Covid-19

AVI-4773 и свързаните с него инхибитори на MPRO превъзхождат съществуващите лечения като нирматрелвир в предклинични проучвания, осигурявайки обещаващ път към пан-коронавирусни терапии.

От началото на пандемията от коронавирусната болест 2019 (COVID-19) бяха разработени многобройни нови антивирусни терапевтични средства, насочени към ключови протеази, участващи в тежката репликация на остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Например nirmalatrelvir и ensitrelvir са основни протеазни инхибитори (MPRO), които понастоящем са одобрени за клинично лечение на Covid-19.

Продължаващата поява на силно трансмисивни, патогенни и избягващи имунитета варианти на SARS-CoV-2 отслаби ефективността на съществуващите антивирусни средства. Освен това, надвисналата заплаха от бъдещи пандемии поради коронавирусни резервоари при прилепи и други дребни бозайници подчертава значението на идентифицирането на нови терапевтични средства с пан-коронавирусна активност.

Наскоро публикувано проучване вНауката напредвасъобщава за скорошното откритие на MPRO инхибитори, които проявяват широка активност срещу SARS-CoV-2 и други коронавируси.

Изграждане на скелето

Преди това изследователите в настоящото проучване претърсиха 862 милиона персонализирани молекули срещу SARS-CoV-2 MPRO структурата, което доведе до идентифицирането на няколко скелета с микромоларна инхибиторна активност. Например, AVI-1084 показва средна инхибираща концентрация (IC50) от 29 μm.

Това скеле впоследствие беше използвано за конструиране на библиотека от над 17 000 аналози, които бяха оценени за тяхната активност на свързване с MPRO. Появяват се седем от тези аналогични съединенияин витроMPRO активност, най-силната от които е AVI-3570 с IC50 от 1,5 μm. Подобрената ефективност на тези съединения се приписва на флуорни и хлорни замествания в тиофеновия пръстен на AVI-1084, което увеличава техните взаимодействия с Mpro S2 джоба.

Въпреки това нито едно от седемте идентифицирани съединения не успя да модифицира ключовата пиридинонова група, съдържаща S1 джоба. Когато се използва изохинолинова група за заместване на пиридиноновия пръстен, се създава AVI-3318 и се оказва, че е 50 пъти по-силен от AVI-1084.

Рентгеновата кристалография на комплекса AVI-3318-Mpro даде подобни резултати на анализа на докинг симулацията, потвърждавайки всички хипотетични основни взаимодействия между съединенията и S1 и S2 джобовете на MPRO. Допълнително разширяване на връзката структура-активност (SAR) включва добавянето на различни странични вериги в останалите две позиции на ядрото на dihydrowour за допълнително подобряване на ефикасността на съединението.

AVI-4303, C5 бензотриазолов аналог, демонстрира десет пъти по-голяма ефективност от AVI-3318. За сравнение, N1-пропаргиловите аналози, включително AVI-4516 и AVI-4773, успешно се свързват към S1 мястото с наномоларна IC50, която е 100 пъти по-силна от дез-пропаргиловата молекула AVI-4375, която има IC50 от 7,4 μm.

Активност срещу SARS-CoV-2

МишкаIn vivoПроучванията показват силна антивирусна активност на AVI-4516 срещу бета варианта на SARS-CoV-2 (VOC). AVI-4692 и AVI-4694 също демонстрираха мощна активност срещу човешки простудни коронавируси като α-HCOV 229E и β-HCOV-OC43, както и Близкоизточния респираторен синдром (MERS)-COV, SARS-CoV и вариантите бета, делта и BA.2 на SARS-COV-2.

Повечето аналози губят активност срещу резистентни на nirmatrelvir мутанти; Въпреки това, AVI-4516 остана много силен срещу варианта SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 и AVI-4773 запазват подобна ефективност на nirmatrelvir, докато AVI-4692 и AVI-4694 са по-мощни от nirmatrelvir, когато са тествани срещу троен мутант, съдържащ най-честите мутации, свързани с лекарствена резистентност.

AVI-4773 намалява вирусните титри до неоткриваеми нива след три дози, което представлява намаление на вирусния товар в сравнение с лечението с енситрелвир.

Механизъм на действие

Комбинацията от C6-арил заместване с пропаргилова бойна глава [AVI-4694] има голям потенциал за производство на агент, който ефективно се насочва към наскоро появилите се варианти на SARS-COV-2. ""

Инхибиторната активност на AVI-4773 и други съединения в тази серия вероятно се дължи на неактивираната N-пропаргилова странична верига. Въпреки че е слаб електрофил, N мястото на крайния алкин на тази странична верига помага да се стабилизира съединението, за да се улесни реакцията му с Mpro Cys145. Алкинните бойни глави причиняват силно и трайно инхибиране, сравнимо с обратимото инхибиране, предизвикано от нековалентното свързване на нитрилните бойни глави в нирматрелвир.

Изводи

AVI-4516 и AVI-4773 проявяват мощно инхибиране на MPRO, което налага допълнителни изследвания за оптимизиране на химическата структура на тези съединения за разработването на бъдещи пан-коронавирусни терапии.

Някои от ключовите предимства на този различен хемотип включват лесна модификация чрез функционални групи или замествания на различни места на свързване, опростен протокол за синтез, намалени производствени разходи, мощна панкоронавирусна активност и превъзходни фармакокинетични свойства и тъканно разпределение.

източници: