Nové antivirové sloučeniny vykazují širokou ochranu proti variantám Covid-19

Nové antivirové sloučeniny vykazují širokou ochranu proti variantám Covid-19

AVI-4773 a příbuzné inhibitory MPRO překonávají v preklinických studiích stávající léčbu, jako je nirmatrelvir, a poskytují slibnou cestu k pan-koronavirové terapii.

Od začátku pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) byla vyvinuta řada nových antivirových terapeutických činidel zaměřených na klíčové proteázy zapojené do závažné replikace koronaviru 2 akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2). Například nirmalatrelvir a ensitrelvir jsou hlavními inhibitory proteázy (MPRO), které jsou v současné době schváleny pro klinickou léčbu Covid-19.

Pokračující výskyt vysoce přenosných, patogenních variant SARS-CoV-2, které se vyhýbají imunitě, oslabil účinnost stávajících antivirotik. Kromě toho hrozící hrozba budoucích pandemií kvůli koronavirovým rezervoárům u netopýrů a dalších malých savců zdůrazňuje důležitost identifikace nových terapeutik s pan-koronavirovou aktivitou.

Nedávno publikovaná studie vVěda postupujeuvádí nedávný objev inhibitorů MPRO, které vykazují širokou aktivitu proti SARS-CoV-2 a dalším koronavirům.

Stavba lešení

Dříve výzkumníci v současné studii prohledali 862 milionů vlastních molekul proti struktuře SARS-CoV-2 MPRO, což vedlo k identifikaci několika skafoldů s mikromolární inhibiční aktivitou. Například AVI-1084 vykazoval střední inhibiční koncentraci (IC50) 29 μm.

Toto skafold bylo následně použito ke konstrukci knihovny více než 17 000 analogů, které byly hodnoceny na jejich vazebnou aktivitu k MPRO. Objevilo se sedm těchto analogických sloučeninin vitroAktivita MPRO, z nichž nejsilnější byla AVI-3570 s IC50 1,5 μm. Zlepšená účinnost těchto sloučenin byla přičítána substitucím fluoru a chloru v thiofenovém kruhu AVI-1084, což zvýšilo jejich interakce s kapsou Mpro S2.

Žádná ze sedmi identifikovaných sloučenin však nebyla schopna modifikovat klíčovou pyridinonovou skupinu obsahující kapsu SI. Když byla k nahrazení pyridinonového kruhu použita isochinolinová skupina, byl vytvořen AVI-3318 a bylo zjištěno, že je 50krát silnější než AVI-1084.

Rentgenová krystalografie komplexu AVI-3318-Mpro poskytla podobné výsledky jako dokovací simulační test, což potvrdilo všechny předpokládané hlavní interakce mezi sloučeninami a kapsami S1 a S2 MPRO. Další rozšíření vztahu mezi strukturou a aktivitou (SAR) zahrnovalo přidání různých postranních řetězců do zbývajících dvou poloh dihydrovláknitého jádra, aby se dále zlepšila účinnost sloučeniny.

AVI-4303, C5 benzotriazolový analog, prokázal desetkrát větší účinnost než AVI-3318. Pro srovnání, analogy N1-propargylu včetně AVI-4516 a AVI-4773 se úspěšně navázaly na místo S1 s nanomolární IC50, která je 100krát silnější než molekula des-propargylu AVI-4375, která měla IC50 7,4 μm.

Aktivita proti SARS-CoV-2

MyšIn vivoStudie prokázaly silnou antivirovou aktivitu AVI-4516 proti SARS-CoV-2 beta variantě (VOC). AVI-4692 a AVI-4694 také prokázaly silnou aktivitu proti lidským studeným koronavirům, jako jsou α-HCOV 229E a β-HCOV-OC43, a také proti respiračnímu syndromu na Středním východě (MERS)-COV, SARS-CoV a variantám SARS-COV-2 beta, delta a BA.2.

Většina analogů ztratila aktivitu proti mutantům rezistentním na nirmatrelvir; AVI-4516 však zůstal velmi silný proti variantě SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 a AVI-4773 si zachovaly podobnou účinnost jako nirmatrelvir, zatímco AVI-4692 a AVI-4694 byly účinnější než nirmatrelvir, když byly testovány proti trojitému mutantu obsahujícímu nejběžnější mutace spojené s lékovou rezistencí.

AVI-4773 snížil virové titry na nedetekovatelné hladiny po třech dávkách, což představuje snížení virové zátěže ve srovnání s léčbou ensitrelvirem.

Mechanismus působení

Kombinace C6-arylové substituce s propargylovou hlavicí [AVI-4694] má velký potenciál produkovat látku, která účinně cílí na nedávno se objevující varianty SARS-COV-2. ""

Inhibiční aktivita AVI-4773 a dalších sloučenin v této sérii je pravděpodobně způsobena neaktivovaným N-propargylovým postranním řetězcem. Ačkoli je slabý elektrofil, N místo koncového alkynu tohoto postranního řetězce pomáhá stabilizovat sloučeninu, aby se usnadnila její reakce s Mpro Cys145. Alkinové hlavice způsobují silnou a trvalou inhibici srovnatelnou s reverzibilní inhibicí produkovanou nekovalentní vazbou nitrilových hlavic v nirmatrelviru.

Závěry

AVI-4516 a AVI-4773 vykazují silnou inhibici MPRO, což zaručuje další výzkum k optimalizaci chemické struktury těchto nástrojových sloučenin pro vývoj budoucích pan-koronavirových terapeutik.

Některé z klíčových výhod tohoto odlišného chemotypu zahrnují snadnou modifikaci funkčními skupinami nebo substitucemi na různých vazebných místech, jednoduchý protokol syntézy, snížené výrobní náklady, silnou pan-koronavirovou aktivitu a vynikající farmakokinetické vlastnosti a tkáňovou distribuci.

Zdroje: