Nye antivirale forbindelser viser bred beskyttelse mod Covid-19-varianter

Nye antivirale forbindelser viser bred beskyttelse mod Covid-19-varianter

AVI-4773 og relaterede MPRO-hæmmere udkonkurrerer eksisterende behandlinger såsom nirmatrelvir i prækliniske undersøgelser, hvilket giver en lovende vej mod pan-coronavirus-terapier.

Siden begyndelsen af ​​pandemien med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19), er adskillige nye antivirale terapeutiske midler blevet udviklet til at målrette nøgleproteaser involveret i alvorlig replikation af akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). For eksempel er nirmalatrelvir og ensitrelvir store proteasehæmmere (MPRO'er), der i øjeblikket er godkendt til klinisk behandling af Covid-19.

Den fortsatte fremkomst af meget overførbare, patogene og immunundvigende SARS-CoV-2-varianter har svækket effektiviteten af ​​eksisterende antivirale midler. Desuden understreger den truende trussel om fremtidige pandemier på grund af coronavirale reservoirer i flagermus og andre små pattedyr vigtigheden af ​​at identificere nye terapeutika med pan-coronavirus aktivitet.

En nyligt offentliggjort undersøgelse iVidenskaben går vidererapporterer den nylige opdagelse af MPRO-hæmmere, der udviser bred aktivitet mod SARS-CoV-2 og andre coronavirus.

Opbygning af stilladser

Tidligere har forskere i den aktuelle undersøgelse søgt 862 millioner tilpassede molekyler mod SARS-CoV-2 MPRO-strukturen, hvilket resulterede i identifikation af adskillige stilladser med mikromolær hæmmende aktivitet. For eksempel viste AVI-1084 en median inhiberende koncentration (IC50) på 29 μm.

Dette stillads blev efterfølgende brugt til at konstruere et bibliotek med over 17.000 analoger, der blev evalueret for deres bindingsaktivitet til MPRO. Syv af disse analoge forbindelser dukkede opin vitroMPRO-aktivitet, hvoraf den stærkeste var AVI-3570 med en IC50 på 1,5 μm. Den forbedrede styrke af disse forbindelser blev tilskrevet fluor- og chlorsubstitutioner i thiophenringen af ​​AVI-1084, hvilket øgede deres interaktioner med Mpro S2-lommen.

Imidlertid var ingen af ​​de syv identificerede forbindelser i stand til at modificere den vigtigste pyridinongruppe, der indeholdt S1-lommen. Når en isoquinolingruppe blev brugt til at erstatte pyridinonringen, blev AVI-3318 skabt og viste sig at være 50 gange stærkere end AVI-1084.

Røntgenkrystallografi af AVI-3318-Mpro-komplekset gav resultater svarende til docking-simuleringsassayet, hvilket bekræftede alle antydede større interaktioner mellem forbindelserne og både S1- og S2-lommerne i MPRO. Yderligere udvidelse af struktur-aktivitetsforholdet (SAR) omfattede tilføjelsen af ​​forskellige sidekæder i de resterende to positioner af dihydrowour-kernen for yderligere at forbedre sammensætningens styrke.

AVI-4303, en C5-benzotriazolanalog, viste ti gange større styrke end AVI-3318. Til sammenligning bandt N1-propargyl-analoger inklusive AVI-4516 og AVI-4773 med succes til S1-stedet med en nanomolær IC50, der er 100 gange stærkere end des-propargyl-molekylet AVI-4375, som havde en IC50 på 7,4 μm.

Aktivitet mod SARS-CoV-2

MusIn vivoUndersøgelser viste stærk antiviral aktivitet af AVI-4516 mod SARS-CoV-2 beta-varianten (VOC). AVI-4692 og AVI-4694 udviste også potent aktivitet mod humane kolde coronavirusser, såsom α-HCOV 229E og β-HCOV-OC43, samt mellemøstlige respiratoriske syndrom (MERS)-COV, SARS-CoV og SARS-COV-2 beta-, delta- og BA.2-varianterne.

De fleste analoger mistede aktivitet mod nirmatrelvir-resistente mutanter; AVI-4516 forblev dog meget stærk mod SARS-COV-2 E166Q-varianten. AVI-4516 og AVI-4773 bevarede samme styrke som nirmatrelvir, mens AVI-4692 og AVI-4694 var mere potente end nirmatrelvir, når de blev testet mod en tredobbelt mutant, der indeholdt de mest almindelige mutationer forbundet med lægemiddelresistens.

AVI-4773 reducerede virale titere til upåviselige niveauer efter tre doser, hvilket repræsenterer en reduktion i viral belastning sammenlignet med ensitrelvir-behandling.

Virkemekanisme

Kombinationen af ​​C6-aryl substitution med propargyl sprænghovedet [AVI-4694] har et stort potentiale til at producere et middel, der effektivt retter sig mod nyligt fremkomne varianter af SARS-COV-2. ""

Den inhiberende aktivitet af AVI-4773 og andre forbindelser i denne serie skyldes sandsynligvis den ikke-aktiverede N-propargyl-sidekæde. Selvom det er en svag electryophyl, hjælper N-stedet af den terminale alkyn i denne sidekæde med at stabilisere forbindelsen for at lette dens reaktion med Mpro Cys145. Alkynsprænghovederne forårsager en stærk og varig hæmning, der kan sammenlignes med den reversible hæmning, der frembringes af den ikke-kovalente binding af nitrilsprænghovederne i nirmatrelvir.

Konklusioner

AVI-4516 og AVI-4773 udviser potent MPRO-hæmning, hvilket berettiger yderligere forskning for at optimere den kemiske struktur af disse værktøjsforbindelser til udvikling af fremtidige pan-coronavirus-terapier.

Nogle af de vigtigste fordele ved denne forskellige kemotype omfatter let modifikation med funktionelle grupper eller substitutioner på forskellige bindingssteder, simpel synteseprotokol, reducerede fremstillingsomkostninger, potent pan-coronaviral aktivitet og overlegne farmakokinetiske egenskaber og vævsfordeling.

Kilder: