Οι νέες αντιικές ενώσεις δείχνουν ευρεία προστασία έναντι των παραλλαγών του Covid-19

Οι νέες αντιικές ενώσεις δείχνουν ευρεία προστασία έναντι των παραλλαγών του Covid-19

Το AVI-4773 και οι σχετικοί αναστολείς MPRO ξεπερνούν τις υπάρχουσες θεραπείες όπως το νιρματρελβίρη σε προκλινικές μελέτες, παρέχοντας μια πολλά υποσχόμενη πορεία προς τις θεραπείες παν-κορωνοϊού.

Από την αρχή της πανδημίας της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID-19), έχουν αναπτυχθεί πολυάριθμοι νέοι αντιιικοί θεραπευτικοί παράγοντες για τη στόχευση βασικών πρωτεασών που εμπλέκονται στη σοβαρή αναπαραγωγή του οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2). Για παράδειγμα, το nirmalatrelvir και το ensitrelvir είναι κύριοι αναστολείς πρωτεάσης (MPROs) που είναι επί του παρόντος εγκεκριμένοι για την κλινική θεραπεία του Covid-19.

Η συνεχιζόμενη εμφάνιση εξαιρετικά μεταδοτικών, παθογόνων και ανοσοδιαφυγών παραλλαγών SARS-CoV-2 έχει αποδυναμώσει την αποτελεσματικότητα των υπαρχόντων αντιικών. Επιπλέον, η διαφαινόμενη απειλή μελλοντικών πανδημιών λόγω των δεξαμενών κορωνοϊών σε νυχτερίδες και άλλα μικρά θηλαστικά υπογραμμίζει τη σημασία του εντοπισμού νέων θεραπευτικών ουσιών με δραστηριότητα παν-κορωνοϊού.

Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στοΗ επιστήμη προχωράαναφέρει την πρόσφατη ανακάλυψη αναστολέων MPRO που παρουσιάζουν ευρεία δράση κατά του SARS-CoV-2 και άλλων κοροναϊών.

Κατασκευή της σκαλωσιάς

Προηγουμένως, οι ερευνητές στην τρέχουσα μελέτη αναζήτησαν 862 εκατομμύρια προσαρμοσμένα μόρια έναντι της δομής SARS-CoV-2 MPRO, με αποτέλεσμα τον εντοπισμό αρκετών ικριωμάτων με μικρομοριακή ανασταλτική δραστηριότητα. Για παράδειγμα, το AVI-1084 έδειξε μια μέση ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) 29 μm.

Αυτό το ικρίωμα χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια για την κατασκευή μιας βιβλιοθήκης με περισσότερα από 17.000 ανάλογα που αξιολογήθηκαν για τη δεσμευτική τους δράση με το MPRO. Εμφανίστηκαν επτά από αυτές τις ανάλογες ενώσειςin vitroΔραστηριότητα MPRO, η ισχυρότερη από τις οποίες ήταν το AVI-3570 με IC50 1,5 μm. Η βελτιωμένη ισχύς αυτών των ενώσεων αποδόθηκε σε υποκαταστάσεις φθορίου και χλωρίου στον δακτύλιο θειοφαινίου του AVI-1084, γεγονός που αύξησε τις αλληλεπιδράσεις τους με τον θύλακα Mpro S2.

Ωστόσο, καμία από τις επτά ταυτοποιημένες ενώσεις δεν μπόρεσε να τροποποιήσει την ομάδα κλειδιού πυριδινόνης που περιέχει τον θύλακα S1. Όταν χρησιμοποιήθηκε μια ομάδα ισοκινολίνης για την αντικατάσταση του δακτυλίου πυριδινόνης, δημιουργήθηκε το AVI-3318 και βρέθηκε ότι είναι 50 φορές ισχυρότερο από το AVI-1084.

Η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ του συμπλέγματος AVI-3318-Mpro παρείχε παρόμοια αποτελέσματα με τον προσδιορισμό προσομοίωσης σύνδεσης, επιβεβαιώνοντας όλες τις υποτιθέμενες κύριες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ενώσεων και των δύο θυλάκων S1 και S2 του MPRO. Η πρόσθετη επέκταση της σχέσης δομής-δραστηριότητας (SAR) περιελάμβανε την προσθήκη διαφόρων πλευρικών αλυσίδων στις υπόλοιπες δύο θέσεις του πυρήνα διυδρορροής για περαιτέρω βελτίωση της ισχύος της ένωσης.

Το AVI-4303, ένα ανάλογο βενζοτριαζόλης C5, επέδειξε δέκα φορές μεγαλύτερη ισχύ από το AVI-3318. Συγκριτικά, τα ανάλογα N1-προπαργυλίου, συμπεριλαμβανομένων των AVI-4516 και AVI-4773, συνδέθηκαν επιτυχώς στη θέση S1 με ένα νανομοριακό IC50 που είναι 100 φορές ισχυρότερο από το μόριο des-propargyl AVI-4375, το οποίο είχε IC50 7,4 μm.

Δραστηριότητα κατά του SARS-CoV-2

ΠοντίκιIn vivoΜελέτες έδειξαν ισχυρή αντιική δράση του AVI-4516 έναντι της παραλλαγής βήτα SARS-CoV-2 (VOC). Τα AVI-4692 και AVI-4694 επέδειξαν επίσης ισχυρή δράση έναντι των κορωνοϊών του ανθρώπινου κρυολογήματος όπως ο α-HCOV 229E και ο β-HCOV-OC43, καθώς και το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS)-COV, SARS-CoV και οι παραλλαγές του SARS-COV-2 βήτα, δέλτα και BA.2.

Τα περισσότερα ανάλογα έχασαν τη δράση τους έναντι μεταλλαγμάτων ανθεκτικών στο nirmatrelvir. Ωστόσο, το AVI-4516 παρέμεινε πολύ ισχυρό έναντι της παραλλαγής SARS-COV-2 E166Q. Τα AVI-4516 και AVI-4773 διατήρησαν παρόμοια ισχύ με το nirmatrelvir, ενώ τα AVI-4692 και AVI-4694 ήταν πιο ισχυρά από το nirmatrelvir όταν δοκιμάστηκαν έναντι ενός τριπλού μεταλλάγματος που περιείχε τις πιο κοινές μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανθεκτικότητα στα φάρμακα.

Το AVI-4773 μείωσε τους τίτλους του ιού σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα μετά από τρεις δόσεις, αντιπροσωπεύοντας μείωση του ιικού φορτίου σε σύγκριση με τη θεραπεία με ενσιτρελβίρη.

Μηχανισμός δράσης

Ο συνδυασμός υποκατάστασης C6-αρυλίου με την προπαργυλική κεφαλή [AVI-4694] έχει μεγάλες δυνατότητες να παράγει έναν παράγοντα που στοχεύει αποτελεσματικά τις πρόσφατα αναδυόμενες παραλλαγές του SARS-COV-2. ""

Η ανασταλτική δράση του AVI-4773 και άλλων ενώσεων αυτής της σειράς πιθανότατα οφείλεται στη μη ενεργοποιημένη πλευρική αλυσίδα Ν-προπαργυλίου. Αν και είναι αδύναμο ηλεκτρυόφυλλο, η Ν θέση του τερματικού αλκινίου αυτής της πλευρικής αλυσίδας βοηθά στη σταθεροποίηση της ένωσης για να διευκολύνει την αντίδρασή της με το Mpro Cys145. Οι κεφαλές αλκυνίου προκαλούν ισχυρή και διαρκή αναστολή συγκρίσιμη με την αναστρέψιμη αναστολή που προκαλείται από τη μη ομοιοπολική δέσμευση των κεφαλών νιτριλίου στο nirmatrelvir.

συμπεράσματα

Τα AVI-4516 και AVI-4773 επιδεικνύουν ισχυρή αναστολή MPRO, γεγονός που δικαιολογεί πρόσθετη έρευνα για τη βελτιστοποίηση της χημικής δομής αυτών των ενώσεων εργαλείων για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπευτικών μέσων για τον παν-κοροϊό.

Μερικά από τα βασικά πλεονεκτήματα αυτού του διαφορετικού χημειότυπου περιλαμβάνουν την εύκολη τροποποίηση από λειτουργικές ομάδες ή υποκαταστάσεις σε διαφορετικές θέσεις δέσμευσης, απλό πρωτόκολλο σύνθεσης, μειωμένο κόστος παραγωγής, ισχυρή παν-κορωνοϊική δραστηριότητα και ανώτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες και κατανομή ιστού.

Πηγές: