Nuevos compuestos antivirales muestran una amplia protección contra las variantes de Covid-19

Nuevos compuestos antivirales muestran una amplia protección contra las variantes de Covid-19

AVI-4773 y los inhibidores de MPRO relacionados superan a los tratamientos existentes como el nirmatrelvir en estudios preclínicos, lo que proporciona un camino prometedor hacia las terapias pan-coronavirus.

Desde el comienzo de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se han desarrollado numerosos agentes terapéuticos antivirales nuevos para atacar las proteasas clave involucradas en la replicación grave del síndrome respiratorio agudo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Por ejemplo, nirmalatrelvir y ensitrelvir son inhibidores principales de la proteasa (MPRO) actualmente aprobados para el tratamiento clínico de Covid-19.

La continua aparición de variantes del SARS-CoV-2 altamente transmisibles, patógenas y que evaden el sistema inmunológico ha debilitado la eficacia de los antivirales existentes. Además, la amenaza inminente de futuras pandemias debido a los reservorios de coronavirus en murciélagos y otros pequeños mamíferos enfatiza la importancia de identificar nuevas terapias con actividad pan-coronavirus.

Un estudio publicado recientemente enAvances de la cienciainforma el reciente descubrimiento de inhibidores de MPRO que exhiben una amplia actividad contra el SARS-CoV-2 y otros coronavirus.

Construyendo el andamio

Anteriormente, los investigadores del estudio actual buscaron 862 millones de moléculas personalizadas contra la estructura MPRO del SARS-CoV-2, lo que resultó en la identificación de varios andamios con actividad inhibidora micromolar. Por ejemplo, AVI-1084 mostró una concentración inhibidora media (CI50) de 29 µm.

Este andamio se utilizó posteriormente para construir una biblioteca de más de 17.000 análogos cuya actividad de unión a MPRO se evaluó. Siete de estos compuestos análogos aparecieronin vitroActividad MPRO, la más fuerte de las cuales fue AVI-3570 con un IC50 de 1,5 μm. La potencia mejorada de estos compuestos se atribuyó a las sustituciones de flúor y cloro en el anillo de tiofeno de AVI-1084, que aumentaron sus interacciones con el bolsillo Mpro S2.

Sin embargo, ninguno de los siete compuestos identificados pudo modificar el grupo clave de piridinona que contiene el bolsillo S1. Cuando se utilizó un grupo isoquinolina para reemplazar el anillo de piridinona, se creó AVI-3318 y se descubrió que era 50 veces más fuerte que AVI-1084.

La cristalografía de rayos X del complejo AVI-3318-Mpro proporcionó resultados similares al ensayo de simulación de acoplamiento, confirmando todas las interacciones principales hipotéticas entre los compuestos y las bolsas S1 y S2 de MPRO. La expansión adicional de la relación estructura-actividad (SAR) incluyó la adición de varias cadenas laterales en las dos posiciones restantes del núcleo del dihidrofluor para mejorar aún más la potencia del compuesto.

AVI-4303, un análogo de benzotriazol C5, demostró una potencia diez veces mayor que AVI-3318. En comparación, los análogos de N1-propargilo, incluidos AVI-4516 y AVI-4773, se unieron con éxito al sitio S1 con una IC50 nanomolar que es 100 veces más fuerte que la molécula des-propargilo AVI-4375, que tenía una IC50 de 7,4 μm.

Actividad frente al SARS-CoV-2

Ratónen vivoLos estudios mostraron una fuerte actividad antiviral de AVI-4516 contra la variante beta (VOC) del SARS-CoV-2. AVI-4692 y AVI-4694 también demostraron una potente actividad contra los coronavirus del resfriado humano como α-HCOV 229E y β-HCOV-OC43, así como contra el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)-COV, SARS-CoV y las variantes beta, delta y BA.2 del SARS-COV-2.

La mayoría de los análogos perdieron actividad contra mutantes resistentes a nirmatrelvir; Sin embargo, AVI-4516 se mantuvo muy fuerte contra la variante E166Q del SARS-COV-2. AVI-4516 y AVI-4773 conservaron una potencia similar a la de nirmatrelvir, mientras que AVI-4692 y AVI-4694 fueron más potentes que nirmatrelvir cuando se probaron contra un mutante triple que contenía las mutaciones más comunes asociadas con la resistencia a los medicamentos.

AVI-4773 redujo los títulos virales a niveles indetectables después de tres dosis, lo que representa una reducción de la carga viral en comparación con el tratamiento con ensitrelvir.

Mecanismo de acción

La combinación de la sustitución de arilo C6 con la ojiva de propargilo [AVI-4694] tiene un gran potencial para producir un agente que se dirija eficazmente a las variantes emergentes recientemente del SARS-COV-2.. “”

La actividad inhibidora de AVI-4773 y otros compuestos de esta serie probablemente se deba a la cadena lateral de N-propargilo no activada. Aunque es un electrófilo débil, el sitio N del alquino terminal de esta cadena lateral ayuda a estabilizar el compuesto para facilitar su reacción con Mpro Cys145. Las ojivas alquinas causan una inhibición fuerte y duradera comparable a la inhibición reversible producida por la unión no covalente de las ojivas de nitrilo en nirmatrelvir.

Conclusiones

AVI-4516 y AVI-4773 exhiben una potente inhibición de MPRO, lo que justifica una investigación adicional para optimizar la estructura química de estos compuestos de herramientas para el desarrollo de futuras terapias pan-coronavirus.

Algunas de las ventajas clave de este quimiotipo diferente incluyen una fácil modificación mediante grupos funcionales o sustituciones en diferentes sitios de unión, un protocolo de síntesis simple, un costo de fabricación reducido, una potente actividad pancoronaviral y propiedades farmacocinéticas y distribución tisular superiores.

Fuentes: