Uued viirusevastased ühendid pakuvad laialdast kaitset Covid-19 variantide vastu

Uued viirusevastased ühendid pakuvad laialdast kaitset Covid-19 variantide vastu

AVI-4773 ja sellega seotud MPRO inhibiitorid ületavad prekliinilistes uuringutes olemasolevaid ravimeetodeid, nagu nirmatrelviir, pakkudes paljutõotavat teed pan-koronaviiruse ravi suunas.

Alates 2019. aasta koroonaviiruse haiguse (COVID-19) pandeemia algusest on välja töötatud arvukalt uusi viirusevastaseid terapeutilisi aineid, mis on suunatud ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 (SARS-CoV-2) raske replikatsiooniga seotud võtmeproteaasidele. Näiteks nirmalatrelviir ja ensitrelviir on peamised proteaasi inhibiitorid (MPRO-d), mis on praegu heaks kiidetud Covid-19 kliiniliseks raviks.

Väga nakkavate, patogeensete ja immuunsüsteemi vältivate SARS-CoV-2 variantide jätkuv esilekerkimine on nõrgendanud olemasolevate viirusevastaste ravimite tõhusust. Lisaks rõhutab nahkhiirte ja muude väikeimetajate koronaviiruse reservuaaridest tingitud tulevaste pandeemiate oht uute pan-koronaviiruse aktiivsusega ravimite tuvastamise tähtsust.

Hiljuti avaldatud uuring aastalTeadus edenebteatab hiljutisest MPRO inhibiitorite avastamisest, millel on laialdane toime SARS-CoV-2 ja teiste koroonaviiruste vastu.

Tellingute ehitamine

Varem otsisid praeguse uuringu teadlased SARS-CoV-2 MPRO struktuuri vastu 862 miljonit kohandatud molekuli, mille tulemusena tuvastati mitu mikromolaarse inhibeeriva toimega karkassi. Näiteks AVI-1084 keskmine inhibeeriv kontsentratsioon (IC50) oli 29 μm.

Seda karkassi kasutati seejärel enam kui 17 000 analoogist koosneva raamatukogu koostamiseks, mille puhul hinnati nende seondumisaktiivsust MPRO-ga. Nendest analoogsetest ühenditest ilmus seitsein vitroMPRO aktiivsus, millest tugevaim oli AVI-3570, mille IC50 oli 1,5 μm. Nende ühendite parem tõhusus oli tingitud fluori ja kloori asendustest AVI-1084 tiofeenitsüklis, mis suurendas nende koostoimeid Mpro S2 taskuga.

Kuid ükski seitsmest tuvastatud ühendist ei suutnud modifitseerida S1 tasku sisaldavat püridinooni võtmerühma. Kui püridinoonitsükli asendamiseks kasutati isokinoliini rühma, loodi AVI-3318 ja leiti, et see on 50 korda tugevam kui AVI-1084.

AVI-3318-Mpro kompleksi röntgenkristallograafia andis dokkimissimulatsiooni testiga sarnaseid tulemusi, kinnitades kõiki oletatavaid peamisi koostoimeid ühendite ja nii MPRO S1 kui ka S2 tasku vahel. Struktuuri ja aktiivsuse seose (SAR) täiendav laiendamine hõlmas erinevate külgahelate lisamist dihüdrovesi südamiku ülejäänud kahte positsiooni, et veelgi parandada ühendi tugevust.

AVI-4303, C5 bensotriasooli analoog, näitas kümme korda tugevamat toimet kui AVI-3318. Võrdluseks, N1-propargüülanaloogid, sealhulgas AVI-4516 ja AVI-4773, seondusid edukalt S1 saidiga nanomolaarse IC50-ga, mis on 100 korda tugevam kui des-propargüülmolekul AVI-4375, mille IC50 oli 7,4 μm.

SARS-CoV-2 vastane tegevus

HiirIn vivoUuringud näitasid AVI-4516 tugevat viirusevastast toimet SARS-CoV-2 beetavariandi (VOC) vastu. AVI-4692 ja AVI-4694 näitasid samuti tugevat toimet inimese külma koroonaviiruste, nagu α-HCOV 229E ja β-HCOV-OC43, samuti Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS)-COV, SARS-CoV ja SARS-COV-2 beeta-, delta- ja BA.2 variantide vastu.

Enamik analooge kaotas aktiivsuse nirmatrelviiri suhtes resistentsete mutantide vastu; AVI-4516 jäi aga SARS-COV-2 E166Q variandi vastu väga tugevaks. AVI-4516 ja AVI-4773 säilitasid nirmatrelviiriga sarnase toime, samas kui AVI-4692 ja AVI-4694 olid tugevamad kui nirmatrelviir, kui neid testiti kolmekordse mutandi vastu, mis sisaldas kõige levinumaid ravimiresistentsusega seotud mutatsioone.

AVI-4773 vähendas pärast kolme annust viiruse tiitreid tuvastamatule tasemele, mis näitab viiruskoormuse vähenemist võrreldes ensitrelviiriga raviga.

Toimemehhanism

C6-arüüli asendamise kombinatsioon propargüüllõhkepeaga [AVI-4694] omab suurt potentsiaali toota ainet, mis sihib tõhusalt SARS-COV-2 hiljuti esilekerkivaid variante.. ""

AVI-4773 ja teiste selle seeria ühendite inhibeeriv toime on tõenäoliselt tingitud aktiveerimata N-propargüüli kõrvalahelast. Kuigi selle kõrvalahela terminaalse alküüni N-sait on nõrk elektrüofüül, aitab see ühendit stabiliseerida, et hõlbustada selle reaktsiooni Mpro Cys145-ga. Alküünlõhkepead põhjustavad tugevat ja kestvat inhibeerimist, mis on võrreldav pöörduva inhibeerimisega, mis tekib nitriillõhkepeade mittekovalentsel sidumisel nirmatrelviiris.

Järeldused

AVI-4516 ja AVI-4773 inhibeerivad tugevat MPRO-d, mis nõuab täiendavaid uuringuid nende tööriistaühendite keemilise struktuuri optimeerimiseks tulevaste pan-koronaviiruse ravimite väljatöötamiseks.

Selle erineva kemotüübi mõned peamised eelised hõlmavad lihtsat muutmist funktsionaalsete rühmade või asendustega erinevates seondumiskohtades, lihtsat sünteesiprotokolli, madalamaid tootmiskulusid, tugevat pan-koronaviiruse aktiivsust ning paremaid farmakokineetilisi omadusi ja jaotumist kudedes.

Allikad: