Uudet antiviraaliset yhdisteet tarjoavat laajan suojan Covid-19-variantteja vastaan

Uudet antiviraaliset yhdisteet tarjoavat laajan suojan Covid-19-variantteja vastaan

AVI-4773 ja siihen liittyvät MPRO:n estäjät ylittävät olemassa olevat hoidot, kuten nirmatrelviirin, prekliinisissä tutkimuksissa, mikä tarjoaa lupaavan polun kohti pan-koronavirushoitoja.

Vuoden 2019 koronavirustautipandemian (COVID-19) alun jälkeen on kehitetty lukuisia uusia antiviraalisia terapeuttisia aineita kohdistamaan keskeisiä proteaaseja, jotka osallistuvat akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) vakavaan replikaatioon. Esimerkiksi nirmalatrelviiri ja ensitrelviiri ovat merkittäviä proteaasi-inhibiittoreita (MPRO), jotka on tällä hetkellä hyväksytty Covid-19:n kliiniseen hoitoon.

Erittäin tarttuvien, patogeenisten ja immuunijärjestelmää välttävien SARS-CoV-2-varianttien jatkuva ilmaantuminen on heikentänyt olemassa olevien viruslääkkeiden tehokkuutta. Lisäksi lepakoiden ja muiden pienten nisäkkäiden koronavirusvarastojen aiheuttama tulevaisuuden pandemioiden uhka korostaa uusien lääkkeiden tunnistamisen tärkeyttä, joilla on pan-koronavirusaktiivisuutta.

Äskettäin julkaistu tutkimusTiede edistyyraportoi äskettäin löydetystä MPRO-estäjistä, jotka osoittavat laajaa aktiivisuutta SARS-CoV-2:ta ja muita koronaviruksia vastaan.

Rakennustelineiden rakentaminen

Aiemmin nykyisen tutkimuksen tutkijat etsivät 862 miljoonaa mukautettua molekyyliä SARS-CoV-2 MPRO -rakennetta vastaan, mikä johti useiden tukirakenteiden tunnistamiseen, joilla oli mikromolaarista estävää aktiivisuutta. Esimerkiksi AVI-1084:n inhiboivan pitoisuuden mediaani (IC50) oli 29 μm.

Tätä tukirakennetta käytettiin myöhemmin yli 17 000 analogin kirjaston rakentamiseen, joiden MPRO:hon sitoutumisaktiivisuus arvioitiin. Näistä analogisista yhdisteistä ilmestyi seitsemänin vitroMPRO-aktiivisuus, joista vahvin oli AVI-3570, jonka IC50 oli 1,5 μm. Näiden yhdisteiden parantunut teho johtui fluori- ja kloorisubstituutioista AVI-1084:n tiofeenirenkaassa, mikä lisäsi niiden vuorovaikutusta Mpro S2 -taskun kanssa.

Kuitenkaan yksikään seitsemästä tunnistetusta yhdisteestä ei kyennyt modifioimaan S1-taskun sisältävää avainpyridinoniryhmää. Kun isokinoliiniryhmää käytettiin korvaamaan pyridinonirengas, AVI-3318 luotiin ja sen havaittiin olevan 50 kertaa vahvempi kuin AVI-1084.

AVI-3318-Mpro-kompleksin röntgenkristallografia antoi samanlaisia ​​tuloksia kuin telakointisimulaatiomääritys, mikä vahvisti kaikki oletetut suuret vuorovaikutukset yhdisteiden ja sekä MPRO:n S1- että S2-taskujen välillä. Rakenne-aktiivisuussuhteen (SAR) lisälaajennus sisälsi erilaisten sivuketjujen lisäämisen dihydrowour-ytimen kahteen jäljellä olevaan asemaan yhdisteen tehokkuuden parantamiseksi.

AVI-4303, C5-bentsotriatsolianalogi, osoitti kymmenen kertaa tehokkaampaa kuin AVI-3318. Vertailun vuoksi, N1-propargyylianalogit, mukaan lukien AVI-4516 ja AVI-4773, sitoutuivat onnistuneesti S1-kohtaan nanomolaarisella IC50:llä, joka on 100 kertaa vahvempi kuin des-propargyylimolekyyli AVI-4375, jonka IC50 oli 7,4 μm.

Toiminta SARS-CoV-2:ta vastaan

HiiriIn vivoTutkimukset osoittivat AVI-4516:n vahvaa antiviraalista aktiivisuutta SARS-CoV-2:n beetavarianttia (VOC) vastaan. AVI-4692 ja AVI-4694 osoittivat myös voimakasta aktiivisuutta ihmisen kylmän koronaviruksen, kuten α-HCOV 229E ja β-HCOV-OC43, sekä Lähi-idän hengitystieoireyhtymän (MERS)-COV, SARS-CoV ja SARS-COV-2 beeta-, delta- ja BA.2-variantteja vastaan.

Useimmat analogit menettivät aktiivisuutensa nirmatrelvir-resistenttejä mutantteja vastaan; AVI-4516 pysyi kuitenkin erittäin vahvana SARS-COV-2 E166Q -varianttia vastaan. AVI-4516 ja AVI-4773 säilyttivät samanlaisen tehon kuin nirmatrelvir, kun taas AVI-4692 ja AVI-4694 olivat tehokkaampia kuin nirmatrelviiri testattaessa kolmoismutanttia vastaan, joka sisälsi yleisimmät lääkeresistenssiin liittyvät mutaatiot.

AVI-4773 alensi virustiitterit havaitsemattomille tasoille kolmen annoksen jälkeen, mikä edustaa viruskuorman vähenemistä ensitrelvir-hoitoon verrattuna.

Toimintamekanismi

C6-aryylisubstituution yhdistelmällä propargyylikärjellä [AVI-4694] on suuri potentiaali tuottaa ainetta, joka kohdistuu tehokkaasti SARS-COV-2:n äskettäin esiin nouseviin muunnelmiin.. ""

AVI-4773:n ja muiden tämän sarjan yhdisteiden estävä aktiivisuus johtuu todennäköisesti aktivoimattomasta N-propargyylisivuketjusta. Vaikka tämän sivuketjun terminaalisen alkyynin N-kohta on heikko, se auttaa stabiloimaan yhdistettä helpottaen sen reaktiota Mpro Cys145:n kanssa. Alkyynikärjet aiheuttavat voimakkaan ja kestävän eston, joka on verrattavissa nirmatrelviirin nitriilikärkien ei-kovalenttisen sitoutumisen tuottamaan palautuvaan estoon.

Johtopäätökset

AVI-4516:lla ja AVI-4773:lla on voimakas MPRO-esto, mikä edellyttää lisätutkimuksia näiden työkaluyhdisteiden kemiallisen rakenteen optimoimiseksi tulevaisuuden pan-koronaviruslääkkeiden kehittämistä varten.

Joitakin tämän erilaisen kemotyypin tärkeimpiä etuja ovat helppo modifiointi funktionaalisilla ryhmillä tai substituutioilla eri sitoutumiskohdissa, yksinkertainen synteesiprotokolla, alhaisemmat valmistuskustannukset, voimakas pan-koronavirusaktiivisuus ja erinomaiset farmakokineettiset ominaisuudet ja jakautuminen kudoksiin.

Lähteet: