De nouveaux composés antiviraux présentent une large protection contre les variantes de Covid-19

De nouveaux composés antiviraux présentent une large protection contre les variantes de Covid-19

L'AVI-4773 et les inhibiteurs de MPRO associés surpassent les traitements existants tels que le nirmatrelvir dans les études précliniques, ouvrant ainsi une voie prometteuse vers des thérapies pan-coronavirus.

Depuis le début de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), de nombreux nouveaux agents thérapeutiques antiviraux ont été développés pour cibler les protéases clés impliquées dans la réplication sévère du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu (SRAS-CoV-2). Par exemple, le nirmalatrelvir et l’ensitrelvir sont des inhibiteurs majeurs de protéase (MPRO) actuellement approuvés pour le traitement clinique du Covid-19.

L’émergence continue de variantes du SRAS-CoV-2 hautement transmissibles, pathogènes et immuno-échappantes a affaibli l’efficacité des antiviraux existants. En outre, la menace imminente de futures pandémies dues aux réservoirs de coronavirus chez les chauves-souris et autres petits mammifères souligne l’importance d’identifier de nouveaux traitements ayant une activité pan-coronavirus.

Une étude récemment publiée dansAvancées scientifiquesrapporte la découverte récente d’inhibiteurs de MPRO qui présentent une large activité contre le SRAS-CoV-2 et d’autres coronavirus.

Construire l'échafaudage

Auparavant, les chercheurs de l'étude actuelle ont recherché 862 millions de molécules personnalisées contre la structure du SARS-CoV-2 MPRO, ce qui a abouti à l'identification de plusieurs échafaudages ayant une activité inhibitrice micromolaire. Par exemple, AVI-1084 a montré une concentration médiane inhibitrice (IC50) de 29 μm.

Cet échafaudage a ensuite été utilisé pour construire une bibliothèque de plus de 17 000 analogues qui ont été évalués pour leur activité de liaison au MPRO. Sept de ces composés analogues sont apparusin vitroActivité MPRO, dont la plus forte était AVI-3570 avec une IC50 de 1,5 μm. La puissance améliorée de ces composés a été attribuée aux substitutions de fluor et de chlore dans le cycle thiophène de l'AVI-1084, ce qui a augmenté leurs interactions avec la poche Mpro S2.

Cependant, aucun des sept composés identifiés n’a pu modifier le groupe clé pyridinone contenant la poche S1. Lorsqu’un groupe isoquinoléine a été utilisé pour remplacer le cycle pyridinone, l’AVI-3318 a été créé et s’est révélé 50 fois plus puissant que l’AVI-1084.

La cristallographie aux rayons X du complexe AVI-3318-Mpro a fourni des résultats similaires à ceux du test de simulation d'amarrage, confirmant toutes les interactions majeures hypothéquées entre les composés et les poches S1 et S2 de MPRO. L'expansion supplémentaire de la relation structure-activité (SAR) comprenait l'ajout de diverses chaînes latérales dans les deux positions restantes du noyau dihydrowour pour améliorer encore la puissance du composé.

AVI-4303, un analogue du benzotriazole C5, a démontré une puissance dix fois supérieure à celle de l'AVI-3318. En comparaison, les analogues de N1-propargyl, notamment AVI-4516 et AVI-4773, se sont liés avec succès au site S1 avec une IC50 nanomolaire 100 fois plus forte que la molécule des-propargyl AVI-4375, qui avait une IC50 de 7,4 μm.

Activité contre le SRAS-CoV-2

SourisIn vivoDes études ont montré une forte activité antivirale de l'AVI-4516 contre la variante bêta du SRAS-CoV-2 (VOC). AVI-4692 et AVI-4694 ont également démontré une activité puissante contre les coronavirus du rhume humain tels que l'α-HCOV 229E et le β-HCOV-OC43, ainsi que le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS)-COV, le SRAS-CoV et les variantes bêta, delta et BA.2 du SRAS-COV-2.

La plupart des analogues ont perdu leur activité contre les mutants résistants au nirmatrelvir ; Cependant, AVI-4516 est resté très puissant contre la variante SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 et AVI-4773 ont conservé une puissance similaire à celle du nirmatrelvir, tandis que AVI-4692 et AVI-4694 étaient plus puissants que le nirmatrelvir lorsqu'ils ont été testés contre un triple mutant contenant les mutations les plus courantes associées à la résistance aux médicaments.

L'AVI-4773 a réduit les titres viraux à des niveaux indétectables après trois doses, ce qui représente une réduction de la charge virale par rapport au traitement par l'ensitrelvir.

Mécanisme d'action

La combinaison de la substitution C6-aryle avec l'ogive propargyle [AVI-4694] a un grand potentiel pour produire un agent qui cible efficacement les variantes récemment émergentes du SRAS-COV-2.. ""

L'activité inhibitrice de l'AVI-4773 et d'autres composés de cette série est probablement due à la chaîne latérale N-propargyle non activée. Bien qu'il s'agisse d'un électrophylle faible, le site N de l'alcyne terminal de cette chaîne latérale aide à stabiliser le composé pour faciliter sa réaction avec le Mpro Cys145. Les ogives alcynes provoquent une inhibition forte et durable comparable à l’inhibition réversible produite par la liaison non covalente des ogives nitriles dans le nirmatrelvir.

Conclusions

AVI-4516 et AVI-4773 présentent une puissante inhibition de MPRO, ce qui justifie des recherches supplémentaires pour optimiser la structure chimique de ces composés outils pour le développement de futures thérapies pan-coronavirus.

Certains des principaux avantages de ce chémotype différent comprennent une modification facile par des groupes fonctionnels ou des substitutions sur différents sites de liaison, un protocole de synthèse simple, un coût de fabrication réduit, une puissante activité pan-coronavirale et des propriétés pharmacocinétiques et une distribution tissulaire supérieures.

Sources :