Novi antivirusni spojevi pokazuju široku zaštitu protiv varijanti Covid-19

Novi antivirusni spojevi pokazuju široku zaštitu protiv varijanti Covid-19

AVI-4773 i srodni MPRO inhibitori nadmašuju postojeće tretmane kao što je nirmatrelvir u pretkliničkim studijama, pružajući obećavajući put prema pan-koronavirusnim terapijama.

Od početka pandemije koronavirusne bolesti 2019. (COVID-19), razvijeni su brojni novi antivirusni terapeutski agensi za ciljanje ključnih proteaza uključenih u tešku replikaciju akutnog respiratornog sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2). Na primjer, nirmalatrelvir i enzitrelvir glavni su inhibitori proteaze (MPRO) trenutno odobreni za kliničko liječenje Covid-19.

Stalna pojava visoko prenosivih, patogenih varijanti SARS-CoV-2 koje izbjegavaju imunološki sustav oslabila je učinkovitost postojećih antivirusnih lijekova. Nadalje, prijeteća prijetnja od budućih pandemija zbog koronavirusnih rezervoara u šišmišima i drugim malim sisavcima naglašava važnost identificiranja novih terapeutika s pan-koronavirusnim djelovanjem.

Nedavno objavljena studija uZnanost napredujeizvještava o nedavnom otkriću MPRO inhibitora koji pokazuju široko djelovanje protiv SARS-CoV-2 i drugih koronavirusa.

Izgradnja skele

Prethodno su istraživači u ovoj studiji pretraživali 862 milijuna prilagođenih molekula u odnosu na SARS-CoV-2 MPRO strukturu, što je rezultiralo identifikacijom nekoliko skela s mikromolarnom inhibitornom aktivnošću. Na primjer, AVI-1084 je pokazao srednju inhibitornu koncentraciju (IC50) od 29 µm.

Ova skela je kasnije korištena za konstruiranje biblioteke od preko 17.000 analoga koji su procijenjeni za njihovu aktivnost vezanja na MPRO. Pojavilo se sedam ovih analognih spojevain vitroMPRO aktivnost, od kojih je najjača bila AVI-3570 s IC50 od 1,5 μm. Poboljšana moć ovih spojeva pripisana je supstitucijama fluora i klora u tiofenskom prstenu AVI-1084, što je povećalo njihovu interakciju s džepom Mpro S2.

Međutim, nijedan od sedam identificiranih spojeva nije uspio modificirati ključnu piridinonsku skupinu koja sadrži S1 džep. Kada je izokinolinska skupina korištena za zamjenu piridinonskog prstena, stvoren je AVI-3318 i utvrđeno je da je 50 puta jači od AVI-1084.

Kristalografija X-zraka kompleksa AVI-3318-Mpro dala je slične rezultate kao test simulacije spajanja, potvrđujući sve pretpostavljene glavne interakcije između spojeva i džepova S1 i S2 MPRO-a. Dodatno proširenje odnosa struktura-aktivnost (SAR) uključivalo je dodavanje različitih bočnih lanaca u preostala dva položaja dihidrovaše jezgre kako bi se dodatno poboljšala moć spoja.

AVI-4303, analog C5 benzotriazola, pokazao je deset puta veću moć od AVI-3318. Za usporedbu, analozi N1-propargila uključujući AVI-4516 i AVI-4773 uspješno su se vezali za mjesto S1 s nanomolarnim IC50 koji je 100 puta jači od des-propargil molekule AVI-4375, koja je imala IC50 od 7,4 μm.

Aktivnost protiv SARS-CoV-2

MišIn vivoStudije su pokazale snažno antivirusno djelovanje AVI-4516 protiv SARS-CoV-2 beta varijante (VOC). AVI-4692 i AVI-4694 također su pokazali snažnu aktivnost protiv ljudskih koronavirusa prehlade kao što su α-HCOV 229E i β-HCOV-OC43, kao i Bliskoistočni respiratorni sindrom (MERS)-COV, SARS-CoV i varijante SARS-COV-2 beta, delta i BA.2.

Većina analoga izgubila je aktivnost protiv mutanata otpornih na nirmatrelvir; Međutim, AVI-4516 je ostao vrlo jak protiv SARS-COV-2 E166Q varijante. AVI-4516 i AVI-4773 zadržali su sličnu moć kao nirmatrelvir, dok su AVI-4692 i AVI-4694 bili snažniji od nirmatrelvira kada su testirani protiv trostrukog mutanta koji sadrži najčešće mutacije povezane s rezistencijom na lijekove.

AVI-4773 smanjio je virusne titre na nemjerljive razine nakon tri doze, što predstavlja smanjenje virusnog opterećenja u usporedbi s liječenjem enzitrelvirom.

Mehanizam djelovanja

Kombinacija C6-aril supstitucije s propargil bojnom glavom [AVI-4694] ima veliki potencijal za proizvodnju agensa koji učinkovito cilja na nedavno nastale varijante SARS-COV-2. “”

Inhibicijska aktivnost AVI-4773 i drugih spojeva u ovoj seriji vjerojatno je posljedica neaktiviranog bočnog lanca N-propargila. Iako je slab elektrofil, N mjesto terminalnog alkina ovog bočnog lanca pomaže stabilizirati spoj kako bi se olakšala njegova reakcija s Mpro Cys145. Alkinske bojne glave uzrokuju snažnu i dugotrajnu inhibiciju usporedivu s reverzibilnom inhibicijom koja nastaje nekovalentnim vezanjem nitrilnih bojnih glava u nirmatrelvir.

Zaključci

AVI-4516 i AVI-4773 pokazuju snažnu inhibiciju MPRO-a, što zahtijeva dodatna istraživanja za optimizaciju kemijske strukture ovih spojeva alata za razvoj budućih pan-koronavirusnih terapeutika.

Neke od ključnih prednosti ovog različitog kemotipa uključuju jednostavnu modifikaciju funkcionalnim skupinama ili supstitucijama na različitim veznim mjestima, jednostavan protokol sinteze, smanjene troškove proizvodnje, snažno pankoronavirusno djelovanje i vrhunska farmakokinetička svojstva i distribuciju u tkivu.

Izvori: