Az új vírusellenes vegyületek széles körű védelmet nyújtanak a Covid-19 variánsai ellen

Az új vírusellenes vegyületek széles körű védelmet nyújtanak a Covid-19 variánsai ellen

Az AVI-4773 és a kapcsolódó MPRO-gátlók a preklinikai vizsgálatokban felülmúlják a meglévő kezeléseket, például a nirmatrelvirt, ígéretes utat biztosítva a pánkoronavírus-terápiák felé.

A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) világjárvány kezdete óta számos új antivirális terápiás szert fejlesztettek ki az akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) súlyos replikációjában szerepet játszó kulcsfontosságú proteázok megcélzására. Például a nirmalatrelvir és az ensitrelvir a fő proteáz-inhibitorok (MPRO-k), amelyek jelenleg a Covid-19 klinikai kezelésére engedélyezettek.

A rendkívül fertőző, patogén és immunelkerülő SARS-CoV-2 variánsok folyamatos megjelenése gyengítette a meglévő vírusellenes szerek hatékonyságát. Ezenkívül a denevérekben és más kisemlősökben található koronavírus-tározók miatti jövőbeni járványok fenyegető veszélye hangsúlyozza a pánkoronavírus aktivitással rendelkező új terápiák azonosításának fontosságát.

Egy nemrégiben publikált tanulmányA tudomány fejlődikbeszámol az MPRO-gátlók közelmúltbeli felfedezéséről, amelyek széles körű aktivitást mutatnak a SARS-CoV-2 és más koronavírusok ellen.

Az állványzat építése

Korábban a jelenlegi tanulmány kutatói 862 millió egyedi molekulát kutattak a SARS-CoV-2 MPRO szerkezet ellen, aminek eredményeként több mikromoláris gátló hatású állványt azonosítottak. Például az AVI-1084 medián gátló koncentrációja (IC50) 29 μm volt.

Ezt az állványt használták fel egy több mint 17 000 analógból álló könyvtár létrehozására, amelyek MPRO-hoz való kötődési aktivitását értékelték. Ezen analóg vegyületek közül hét jelent megin vitroMPRO aktivitás, amelyek közül a legerősebb az AVI-3570 volt, 1,5 μm IC50-vel. Ezeknek a vegyületeknek a megnövekedett hatását az AVI-1084 tioféngyűrűjében lévő fluor- és klórszubsztitúcióknak tulajdonították, amelyek fokozták az Mpro S2 zsebbel való kölcsönhatásukat.

Azonban a hét azonosított vegyület egyike sem volt képes módosítani az S1 zsebet tartalmazó kulcsfontosságú piridinoncsoportot. Amikor izokinolin csoportot használtak a piridinon gyűrű helyettesítésére, létrejött az AVI-3318, és azt találták, hogy 50-szer erősebb, mint az AVI-1084.

Az AVI-3318-Mpro komplex röntgenkrisztallográfiája hasonló eredményeket adott, mint a dokkoló szimulációs vizsgálat, megerősítve az összes feltételezett fő kölcsönhatást a vegyületek és az MPRO S1 és S2 zsebei között. A szerkezet-aktivitás kapcsolat (SAR) további kiterjesztése magában foglalta különböző oldalláncok hozzáadását a dihidro-mag fennmaradó két pozíciójában, hogy tovább javítsák a vegyület hatékonyságát.

Az AVI-4303, egy C5 benzotriazol analóg, tízszer nagyobb hatást mutatott, mint az AVI-3318. Összehasonlításképpen, az N1-propargil analógok, köztük az AVI-4516 és az AVI-4773, sikeresen kötődtek az S1 helyhez nanomoláris IC50 értékkel, amely 100-szor erősebb, mint az AVI-4375 dez-propargil molekula, amelynek IC50 értéke 7,4 μm.

SARS-CoV-2 elleni aktivitás

EgérIn vivoA vizsgálatok az AVI-4516 erős vírusellenes aktivitását mutatták ki a SARS-CoV-2 béta-variánsával (VOC) szemben. Az AVI-4692 és AVI-4694 erős aktivitást mutatott az emberi hideg koronavírusok, például az α-HCOV 229E és a β-HCOV-OC43, valamint a Közel-Kelet légúti szindróma (MERS)-COV, SARS-CoV és a SARS-COV-2 béta, delta és BA.2 változatai ellen is.

A legtöbb analóg elvesztette aktivitását a nirmatrelvir-rezisztens mutánsokkal szemben; Az AVI-4516 azonban nagyon erős maradt a SARS-COV-2 E166Q változattal szemben. Az AVI-4516 és AVI-4773 hasonló hatékonyságot mutatott a nirmatrelvirhez, míg az AVI-4692 és AVI-4694 erősebbek voltak, mint a nirmatrelvir, amikor a gyógyszerrezisztenciával kapcsolatos leggyakoribb mutációkat tartalmazó hármas mutánssal szemben tesztelték.

Az AVI-4773 három dózis után kimutathatatlan szintre csökkentette a vírustitereket, ami a vírusterhelés csökkenését jelenti az ensitrelvir-kezeléshez képest.

Hatásmechanizmus

A C6-aril szubsztitúciónak a propargil robbanófejjel [AVI-4694] való kombinációja nagy lehetőségeket rejt magában egy olyan szer előállítására, amely hatékonyan célozza meg a SARS-COV-2 közelmúltban megjelenő változatait.. ""

Az AVI-4773 és a sorozat más vegyületeinek gátló hatása valószínűleg a nem aktivált N-propargil oldalláncnak köszönhető. Bár gyenge elektrofil, ennek az oldalláncnak a terminális alkinjének N helye segít stabilizálni a vegyületet, hogy megkönnyítse az Mpro Cys145-tel való reakcióját. Az alkin robbanófejek erős és tartós gátlást okoznak, amely összemérhető a nirmatrelvir nitril robbanófejeinek nemkovalens kötődése által kiváltott reverzibilis gátlással.

Következtetések

Az AVI-4516 és AVI-4773 erős MPRO-gátlást mutat, ami további kutatást tesz szükségessé ezen eszközvegyületek kémiai szerkezetének optimalizálása érdekében a jövőbeli pánkoronavírus-terápiák kifejlesztéséhez.

Ennek a különböző kemotípusnak néhány kulcsfontosságú előnye a funkcionális csoportokkal vagy a különböző kötőhelyeken történő helyettesítésekkel történő egyszerű módosítás, az egyszerű szintézis protokoll, a csökkentett gyártási költségek, az erős pan-koronavírus aktivitás, valamint a kiváló farmakokinetikai tulajdonságok és szöveti eloszlás.

Források: