I nuovi composti antivirali mostrano un’ampia protezione contro le varianti Covid-19

I nuovi composti antivirali mostrano un’ampia protezione contro le varianti Covid-19

AVI-4773 e i relativi inibitori MPRO superano i trattamenti esistenti come il nirmatrelvir negli studi preclinici, fornendo un percorso promettente verso le terapie pan-coronavirus.

Dall’inizio della pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), sono stati sviluppati numerosi nuovi agenti terapeutici antivirali per colpire le proteasi chiave coinvolte nella grave replicazione della sindrome respiratoria acuta coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ad esempio, nirmalatrelvir ed ensitrelvir sono i principali inibitori della proteasi (MPRO) attualmente approvati per il trattamento clinico di Covid-19.

La continua comparsa di varianti SARS-CoV-2 altamente trasmissibili, patogene e in grado di eludere il sistema immunitario ha indebolito l’efficacia degli antivirali esistenti. Inoltre, l’incombente minaccia di future pandemie dovute ai serbatoi di coronavirus nei pipistrelli e in altri piccoli mammiferi sottolinea l’importanza di identificare nuove terapie con attività pan-coronavirus.

Uno studio recentemente pubblicato inLa scienza avanzariporta la recente scoperta di inibitori MPRO che mostrano un’ampia attività contro SARS-CoV-2 e altri coronavirus.

Costruire l'impalcatura

In precedenza, i ricercatori del presente studio hanno cercato 862 milioni di molecole personalizzate contro la struttura MPRO SARS-CoV-2, con conseguente identificazione di diverse impalcature con attività inibitoria micromolare. Ad esempio, AVI-1084 ha mostrato una concentrazione inibente media (IC50) di 29 μm.

Questa impalcatura è stata successivamente utilizzata per costruire una libreria di oltre 17.000 analoghi valutati per la loro attività di legame con MPRO. Apparvero sette di questi composti analoghiin vitroAttività MPRO, la più forte delle quali era AVI-3570 con un IC50 di 1,5 μm. La migliore potenza di questi composti è stata attribuita alle sostituzioni di fluoro e cloro nell'anello tiofenico di AVI-1084, che hanno aumentato le loro interazioni con la tasca Mpro S2.

Tuttavia, nessuno dei sette composti identificati è stato in grado di modificare il gruppo piridinone chiave contenente la tasca S1. Quando un gruppo isochinolinico è stato utilizzato per sostituire l'anello piridinonico, è stato creato AVI-3318 e si è scoperto che era 50 volte più forte di AVI-1084.

La cristallografia a raggi X del complesso AVI-3318-Mpro ha fornito risultati simili al test di simulazione del docking, confermando tutte le principali interazioni ipotizzate tra i composti e le tasche S1 e S2 di MPRO. Un'ulteriore espansione della relazione struttura-attività (SAR) ha incluso l'aggiunta di varie catene laterali nelle restanti due posizioni del nucleo diidrowouro per migliorare ulteriormente la potenza del composto.

AVI-4303, un analogo del benzotriazolo C5, ha dimostrato una potenza dieci volte maggiore rispetto a AVI-3318. In confronto, gli analoghi N1-propargilici inclusi AVI-4516 e AVI-4773 si sono legati con successo al sito S1 con un IC50 nanomolare che è 100 volte più forte della molecola des-propargile AVI-4375, che aveva un IC50 di 7,4 μm.

Attività contro SARS-CoV-2

TopoIn vivoGli studi hanno mostrato una forte attività antivirale di AVI-4516 contro la variante beta SARS-CoV-2 (VOC). AVI-4692 e AVI-4694 hanno anche dimostrato una potente attività contro i coronavirus del raffreddore umano come α-HCOV 229E e β-HCOV-OC43, nonché contro la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS)-COV, SARS-CoV e le varianti beta, delta e BA.2 di SARS-COV-2.

La maggior parte degli analoghi ha perso attività contro i mutanti resistenti al nirmatrelvir; Tuttavia, AVI-4516 è rimasto molto forte contro la variante SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 e AVI-4773 hanno mantenuto una potenza simile al nirmatrelvir, mentre AVI-4692 e AVI-4694 sono risultati più potenti del nirmatrelvir quando testati contro un triplo mutante contenente le mutazioni più comuni associate alla resistenza ai farmaci.

AVI-4773 ha ridotto i titoli virali a livelli non rilevabili dopo tre dosi, il che rappresenta una riduzione della carica virale rispetto al trattamento con ensitrelvir.

Meccanismo d'azione

La combinazione della sostituzione C6-arilica con la testata propargilica [AVI-4694] ha un grande potenziale per produrre un agente che colpisca efficacemente le varianti recentemente emergenti di SARS-COV-2. “”

L'attività inibitoria di AVI-4773 e di altri composti di questa serie è probabilmente dovuta alla catena laterale N-propargile non attivata. Sebbene sia un elettrofilo debole, il sito N dell'alchino terminale di questa catena laterale aiuta a stabilizzare il composto per facilitare la sua reazione con Mpro Cys145. Le testate alchiniche provocano un’inibizione forte e duratura paragonabile all’inibizione reversibile prodotta dal legame non covalente delle testate nitriliche nel nirmatrelvir.

Conclusioni

AVI-4516 e AVI-4773 mostrano una potente inibizione MPRO, garantendo ulteriori ricerche per ottimizzare la struttura chimica di questi composti per lo sviluppo di future terapie pan-coronavirus.

Alcuni dei principali vantaggi di questo diverso chemotipo includono la facile modifica mediante gruppi funzionali o sostituzioni in diversi siti di legame, un protocollo di sintesi semplice, costi di produzione ridotti, una potente attività pan-coronavirale e proprietà farmacocinetiche e distribuzione tissutale superiori.

Fonti: