Nauji antivirusiniai junginiai pasižymi plačia apsauga nuo Covid-19 variantų

Nauji antivirusiniai junginiai pasižymi plačia apsauga nuo Covid-19 variantų

Ikiklinikiniuose tyrimuose AVI-4773 ir susiję MPRO inhibitoriai pranoksta esamus gydymo būdus, tokius kaip nirmatrelviras, o tai yra daug žadantis kelias į pan-koronaviruso terapiją.

Nuo 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) pandemijos pradžios buvo sukurta daug naujų antivirusinių terapinių agentų, skirtų pagrindinėms proteazėms, dalyvaujančioms sunkioje ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) replikacijoje. Pavyzdžiui, nirmalatrelviras ir ensitrelviras yra pagrindiniai proteazės inhibitoriai (MPRO), šiuo metu patvirtinti klinikiniam Covid-19 gydymui.

Nuolatinis labai užkrečiamų, patogeniškų ir imuninę sistemą vengiančių SARS-CoV-2 variantų atsiradimas susilpnino esamų antivirusinių vaistų veiksmingumą. Be to, gresianti būsimų pandemijų grėsmė dėl koronaviruso rezervuarų šikšnosparniuose ir kituose smulkiuose žinduoliuose pabrėžia, kad svarbu nustatyti naujus gydymo būdus, turinčius pankoronaviruso aktyvumą.

Neseniai paskelbtas tyrimasMokslo pažangapraneša apie neseniai atrastus MPRO inhibitorius, kurie pasižymi plačiu aktyvumu prieš SARS-CoV-2 ir kitus koronavirusus.

Pastolių statyba

Anksčiau mokslininkai dabartiniame tyrime ieškojo 862 milijonų pritaikytų molekulių prieš SARS-CoV-2 MPRO struktūrą, todėl buvo nustatyti keli karkasai, turintys mikromolinį slopinamąjį aktyvumą. Pavyzdžiui, AVI-1084 vidutinė slopinamoji koncentracija (IC50) buvo 29 μm.

Vėliau šie karkasai buvo naudojami kuriant daugiau nei 17 000 analogų, kurie buvo įvertinti dėl jų prisijungimo prie MPRO, bibliotekai. Atsirado septyni iš šių analogiškų junginiųin vitroMPRO aktyvumas, iš kurių stipriausias buvo AVI-3570, kurio IC50 buvo 1,5 μm. Padidėjęs šių junginių stiprumas buvo priskiriamas fluoro ir chloro pakaitalams AVI-1084 tiofeno žiede, kurie padidino jų sąveiką su Mpro S2 kišene.

Tačiau nė vienas iš septynių nustatytų junginių nesugebėjo modifikuoti pagrindinės piridinono grupės, turinčios S1 kišenę. Kai piridinono žiedui pakeisti buvo panaudota izochinolino grupė, buvo sukurtas AVI-3318, kuris buvo 50 kartų stipresnis už AVI-1084.

Komplekso AVI-3318-Mpro rentgeno kristalografija davė panašius rezultatus į prijungimo modeliavimo testą, patvirtindama visas hipotezes pagrindines junginių ir MPRO S1 ir S2 kišenių sąveikas. Papildomas struktūros ir aktyvumo ryšio (SAR) išplėtimas apėmė įvairių šoninių grandinių pridėjimą likusiose dviejose dvivandenės šerdies padėtyse, siekiant dar labiau pagerinti junginio stiprumą.

AVI-4303, C5 benzotriazolo analogas, buvo dešimt kartų stipresnis nei AVI-3318. Palyginimui, N1-propargilo analogai, įskaitant AVI-4516 ir AVI-4773, sėkmingai prisijungė prie S1 vietos su nanomoliniu IC50, kuris yra 100 kartų stipresnis nei des-propargilo molekulė AVI-4375, kurios IC50 buvo 7,4 μm.

Veikla prieš SARS-CoV-2

PelėIn vivoTyrimai parodė stiprų antivirusinį AVI-4516 aktyvumą prieš SARS-CoV-2 beta variantą (LOJ). AVI-4692 ir AVI-4694 taip pat parodė stiprų aktyvumą prieš žmogaus peršalimo koronavirusus, tokius kaip α-HCOV 229E ir β-HCOV-OC43, taip pat Vidurio Rytų kvėpavimo sindromą (MERS)-COV, SARS-CoV ir SARS-COV-2 beta, delta ir BA.2 variantus.

Dauguma analogų prarado aktyvumą prieš nirmatrelvirui atsparius mutantus; Tačiau AVI-4516 išliko labai stiprus prieš SARS-COV-2 E166Q variantą. AVI-4516 ir AVI-4773 išlaikė panašų stiprumą kaip nirmatrelviras, o AVI-4692 ir AVI-4694 buvo stipresni nei nirmatrelviras, kai buvo tiriami prieš trigubą mutantą, turintį dažniausiai su atsparumu vaistams susijusias mutacijas.

AVI-4773 sumažino viruso titrus iki neaptinkamo lygio po trijų dozių, o tai reiškia, kad viruso kiekis sumažėjo, palyginti su gydymu ensitrelviru.

Veikimo mechanizmas

C6-arilo pakaitalų derinys su propargilo kovine galvute [AVI-4694] turi didelį potencialą sukurti agentą, kuris veiksmingai naikina neseniai atsirandančius SARS-COV-2 variantus.. ""

AVI-4773 ir kitų šios serijos junginių slopinamąjį aktyvumą greičiausiai lemia neaktyvuota N-propargilo šoninė grandinė. Nors ir silpnas elektrofilas, šios šoninės grandinės galinio alkino N vieta padeda stabilizuoti junginį, kad palengvintų jo reakciją su Mpro Cys145. Alkininės kovinės galvutės sukelia stiprų ir ilgalaikį slopinimą, panašų į grįžtamąjį slopinimą, kurį sukelia nekovalentinis nitrilo galvučių surišimas nirmatrelvire.

Išvados

AVI-4516 ir AVI-4773 pasižymi stipriu MPRO slopinimu, todėl reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant optimizuoti šių įrankių junginių cheminę struktūrą, kad būtų galima kurti būsimus pan-koronaviruso gydymo būdus.

Kai kurie pagrindiniai šio skirtingo chemotipo privalumai yra lengvas modifikavimas funkcinėmis grupėmis arba pakaitalai skirtingose ​​surišimo vietose, paprastas sintezės protokolas, mažesnės gamybos sąnaudos, stiprus pan-koronavirusinis aktyvumas ir puikios farmakokinetinės savybės bei pasiskirstymas audiniuose.

Šaltiniai: