Jauni pretvīrusu savienojumi uzrāda plašu aizsardzību pret Covid-19 variantiem

Jauni pretvīrusu savienojumi uzrāda plašu aizsardzību pret Covid-19 variantiem

Preklīniskajos pētījumos AVI-4773 un saistītie MPRO inhibitori pārspēj esošās ārstēšanas metodes, piemēram, nirmatrelviru, nodrošinot daudzsološu ceļu uz pan-koronavīrusu terapiju.

Kopš 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) pandēmijas sākuma ir izstrādāti daudzi jauni pretvīrusu terapeitiskie līdzekļi, lai mērķētu uz galvenajām proteāzēm, kas ir iesaistītas smagā akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) replikācijā. Piemēram, nirmalatrelvīrs un ensitrelvīrs ir galvenie proteāzes inhibitori (MPRO), kas pašlaik ir apstiprināti Covid-19 klīniskai ārstēšanai.

Pastāvīgā ļoti transmisīvo, patogēno un imūnsistēmu izvairīgo SARS-CoV-2 variantu parādīšanās ir vājinājusi esošo pretvīrusu līdzekļu efektivitāti. Turklāt draudošie nākotnes pandēmiju draudi, ko rada koronavīrusu rezervuāri sikspārņiem un citiem maziem zīdītājiem, uzsver, cik svarīgi ir identificēt jaunas terapijas ar pan-koronavīrusa aktivitāti.

Nesen publicēts pētījumsZinātne progresēziņo par nesen atklātajiem MPRO inhibitoriem, kas uzrāda plašu aktivitāti pret SARS-CoV-2 un citiem koronavīrusiem.

Sastatņu celtniecība

Iepriekš pētnieki pašreizējā pētījumā meklēja 862 miljonus pielāgotu molekulu pret SARS-CoV-2 MPRO struktūru, kā rezultātā tika identificētas vairākas sastatnes ar mikromolāru inhibējošu aktivitāti. Piemēram, AVI-1084 vidējā inhibējošā koncentrācija (IC50) bija 29 μm.

Pēc tam šīs sastatnes tika izmantotas, lai izveidotu vairāk nekā 17 000 analogu bibliotēku, kas tika novērtētas pēc to saistīšanās aktivitātes ar MPRO. Parādījās septiņi no šiem analogajiem savienojumiemin vitroMPRO aktivitāte, no kurām spēcīgākā bija AVI-3570 ar IC50 1,5 μm. Šo savienojumu uzlabotā iedarbība tika saistīta ar fluora un hlora aizvietotājiem AVI-1084 tiofēna gredzenā, kas palielināja to mijiedarbību ar Mpro S2 kabatu.

Tomēr neviens no septiņiem identificētajiem savienojumiem nespēja modificēt galveno piridinona grupu, kas satur S1 kabatu. Kad piridinona gredzena aizvietošanai tika izmantota izohinolīna grupa, tika izveidots AVI-3318, un tika konstatēts, ka tas ir 50 reizes spēcīgāks nekā AVI-1084.

AVI-3318-Mpro kompleksa rentgena kristalogrāfija sniedza līdzīgus rezultātus kā dokstacijas simulācijas tests, apstiprinot visas hipotēzes galvenās mijiedarbības starp savienojumiem un gan MPRO S1, gan S2 kabatām. Struktūras un aktivitātes attiecības (SAR) papildu paplašināšana ietvēra dažādu sānu ķēžu pievienošanu atlikušajās divās dihidromasas kodola pozīcijās, lai vēl vairāk uzlabotu savienojuma efektivitāti.

AVI-4303, C5 benzotriazola analogs, demonstrēja desmit reizes lielāku iedarbīgumu nekā AVI-3318. Salīdzinājumam, N1-propargila analogi, tostarp AVI-4516 un AVI-4773, veiksmīgi saistījās ar S1 vietu ar nanomolāru IC50, kas ir 100 reizes spēcīgāks nekā des-propargila molekula AVI-4375, kuras IC50 bija 7,4 μm.

Aktivitāte pret SARS-CoV-2

PeleIn vivoPētījumi parādīja spēcīgu AVI-4516 pretvīrusu aktivitāti pret SARS-CoV-2 beta variantu (VOC). AVI-4692 un AVI-4694 arī demonstrēja spēcīgu aktivitāti pret cilvēka saaukstēšanās koronavīrusiem, piemēram, α-HCOV 229E un β-HCOV-OC43, kā arī Tuvo Austrumu respiratorā sindroma (MERS)-COV, SARS-CoV un SARS-COV-2 beta, delta un BA.2 variantiem.

Lielākā daļa analogu zaudēja aktivitāti pret nirmatrelvīra rezistentiem mutantiem; Tomēr AVI-4516 saglabājās ļoti spēcīgs pret SARS-COV-2 E166Q variantu. AVI-4516 un AVI-4773 saglabāja līdzīgu iedarbīgumu kā nirmatrelvīram, savukārt AVI-4692 un AVI-4694 bija spēcīgāki nekā nirmatrelvīrs, pārbaudot pret trīskāršu mutantu, kas satur visizplatītākās ar zāļu rezistenci saistītās mutācijas.

AVI-4773 samazināja vīrusu titrus līdz nenosakāmam līmenim pēc trim devām, kas liecina par vīrusu slodzes samazināšanos, salīdzinot ar ārstēšanu ar ensitrelviru.

Darbības mehānisms

C6-aril aizstāšanas kombinācijai ar propargila kaujas galviņu [AVI-4694] ir liels potenciāls radīt līdzekli, kas efektīvi vēršas pret nesen topošajiem SARS-COV-2 variantiem.. ""

AVI-4773 un citu šīs sērijas savienojumu inhibējošā aktivitāte, iespējams, ir saistīta ar neaktivētu N-propargila sānu ķēdi. Lai gan šīs sānu ķēdes gala alkīna N vieta ir vāja elektrofils, tā palīdz stabilizēt savienojumu, lai atvieglotu tā reakciju ar Mpro Cys145. Alkīna kaujas galviņas izraisa spēcīgu un ilgstošu inhibīciju, kas ir salīdzināma ar atgriezenisku inhibīciju, ko rada nitrila kaujas galviņu nekovalentā saistīšanās nirmatrelvīrā.

Secinājumi

AVI-4516 un AVI-4773 uzrāda spēcīgu MPRO inhibīciju, kas prasa papildu pētījumus, lai optimizētu šo instrumentu savienojumu ķīmisko struktūru nākotnes pankoronavīrusa terapijas izstrādei.

Dažas no šī dažādā ķīmijtipa galvenajām priekšrocībām ietver vieglu modifikāciju ar funkcionālām grupām vai aizstāšanu dažādās saistīšanās vietās, vienkāršu sintēzes protokolu, samazinātas ražošanas izmaksas, spēcīgu pan-koronavīrusu aktivitāti un izcilas farmakokinētiskās īpašības un sadalījumu audos.

Avoti: