Nieuwe antivirale verbindingen bieden een brede bescherming tegen Covid-19-varianten

Nieuwe antivirale verbindingen bieden een brede bescherming tegen Covid-19-varianten

AVI-4773 en gerelateerde MPRO-remmers presteren beter dan bestaande behandelingen zoals nirmatrelvir in preklinische onderzoeken, wat een veelbelovend pad biedt naar pan-coronavirustherapieën.

Sinds het begin van de pandemie van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) zijn er talloze nieuwe antivirale therapeutische middelen ontwikkeld om zich te richten op de belangrijkste proteasen die betrokken zijn bij ernstige replicatie van het acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Nirmalatrelvir en ensitrelvir zijn bijvoorbeeld belangrijke proteaseremmers (MPRO’s) die momenteel zijn goedgekeurd voor de klinische behandeling van Covid-19.

De voortdurende opkomst van zeer overdraagbare, pathogene en immuunontwijkende SARS-CoV-2-varianten heeft de effectiviteit van bestaande antivirale middelen verzwakt. Bovendien benadrukt de dreigende dreiging van toekomstige pandemieën als gevolg van coronavirale reservoirs bij vleermuizen en andere kleine zoogdieren het belang van het identificeren van nieuwe therapieën met pan-coronavirusactiviteit.

Een onlangs gepubliceerde studie inDe wetenschap gaat vooruitrapporteert de recente ontdekking van MPRO-remmers die brede activiteit vertonen tegen SARS-CoV-2 en andere coronavirussen.

Het bouwen van de steiger

Eerder zochten onderzoekers in het huidige onderzoek 862 miljoen op maat gemaakte moleculen tegen de SARS-CoV-2 MPRO-structuur, wat resulteerde in de identificatie van verschillende scaffolds met micromolaire remmende activiteit. AVI-1084 vertoonde bijvoorbeeld een mediane remmende concentratie (IC50) van 29 μm.

Deze scaffold werd vervolgens gebruikt om een ​​bibliotheek van meer dan 17.000 analogen te construeren die werden geëvalueerd op hun bindingsactiviteit aan MPRO. Er verschenen zeven van deze analoge verbindingenin vitroMPRO-activiteit, waarvan de sterkste AVI-3570 was met een IC50 van 1,5 μm. De verbeterde potentie van deze verbindingen werd toegeschreven aan fluor- en chloorsubstituties in de thiofeenring van AVI-1084, waardoor hun interacties met de Mpro S2-pocket toenamen.

Geen van de zeven geïdentificeerde verbindingen was echter in staat de belangrijkste pyridinongroep die de S1-pocket bevatte, te modificeren. Toen een isochinolinegroep werd gebruikt om de pyridinonring te vervangen, ontstond AVI-3318, die 50 keer sterker bleek te zijn dan AVI-1084.

Röntgenkristallografie van het AVI-3318-Mpro-complex leverde vergelijkbare resultaten op als de docking-simulatietest, en bevestigde alle veronderstelde belangrijke interacties tussen de verbindingen en zowel de S1- als de S2-pockets van MPRO. Bijkomende uitbreiding van de structuur-activiteitsrelatie (SAR) omvatte de toevoeging van verschillende zijketens op de resterende twee posities van de diwaterstofkern om de potentie van de verbinding verder te verbeteren.

AVI-4303, een C5-benzotriazoolanaloog, vertoonde een tien keer grotere potentie dan AVI-3318. Ter vergelijking: N1-propargyl-analogen, waaronder AVI-4516 en AVI-4773, bonden met succes aan de S1-plaats met een nanomolaire IC50 die 100 keer sterker is dan het des-propargylmolecuul AVI-4375, dat een IC50 van 7,4 μm had.

Activiteit tegen SARS-CoV-2

MuisIn vivoStudies hebben een sterke antivirale activiteit van AVI-4516 tegen de SARS-CoV-2 bètavariant (VOC) aangetoond. AVI-4692 en AVI-4694 vertoonden ook krachtige activiteit tegen menselijke verkoudheidscoronavirussen zoals α-HCOV 229E en β-HCOV-OC43, evenals het Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-COV, SARS-CoV en de SARS-COV-2 bèta-, delta- en BA.2-varianten.

De meeste analogen verloren hun activiteit tegen nirmatrelvir-resistente mutanten; AVI-4516 bleef echter zeer sterk tegen de SARS-COV-2 E166Q-variant. AVI-4516 en AVI-4773 behielden een vergelijkbare potentie als nirmatrelvir, terwijl AVI-4692 en AVI-4694 krachtiger waren dan nirmatrelvir wanneer ze werden getest tegen een drievoudige mutant die de meest voorkomende mutaties bevatte die geassocieerd zijn met geneesmiddelresistentie.

AVI-4773 verlaagde de virale titers tot niet-detecteerbare niveaus na drie doses, wat een vermindering van de virale last vertegenwoordigt vergeleken met behandeling met ensitrelvir.

Werkingsmechanisme

De combinatie van C6-arylsubstitutie met de propargyl-kernkop [AVI-4694] heeft een groot potentieel om een ​​middel te produceren dat zich effectief richt op recent opkomende varianten van SARS-COV-2. “”

De remmende activiteit van AVI-4773 en andere verbindingen in deze reeks is waarschijnlijk te wijten aan de niet-geactiveerde N-propargylzijketen. Hoewel het een zwak elektrofyl is, helpt de N-plaats van de terminale alkyn van deze zijketen de verbinding te stabiliseren om de reactie ervan met de Mpro Cys145 te vergemakkelijken. De alkyn-kernkoppen veroorzaken een sterke en langdurige remming die vergelijkbaar is met de omkeerbare remming die wordt veroorzaakt door de niet-covalente binding van de nitril-kernkoppen in nirmatrelvir.

Conclusies

AVI-4516 en AVI-4773 vertonen krachtige MPRO-remming, wat aanvullend onderzoek rechtvaardigt om de chemische structuur van deze hulpmiddelverbindingen te optimaliseren voor de ontwikkeling van toekomstige pan-coronavirustherapieën.

Enkele van de belangrijkste voordelen van dit verschillende chemotype zijn onder meer gemakkelijke modificatie door functionele groepen of substituties op verschillende bindingsplaatsen, een eenvoudig syntheseprotocol, lagere productiekosten, krachtige pan-coronavirale activiteit en superieure farmacokinetische eigenschappen en weefseldistributie.

Bronnen: