Nye antivirale forbindelser viser bred beskyttelse mot Covid-19-varianter

Nye antivirale forbindelser viser bred beskyttelse mot Covid-19-varianter

AVI-4773 og relaterte MPRO-hemmere utkonkurrerer eksisterende behandlinger som nirmatrelvir i prekliniske studier, og gir en lovende vei mot pan-coronavirus-terapier.

Siden begynnelsen av koronavirussykdommen 2019 (COVID-19)-pandemien, har en rekke nye antivirale terapeutiske midler blitt utviklet for å målrette mot nøkkelproteaser involvert i alvorlig replikasjon av akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). For eksempel er nirmalatrelvir og ensitrelvir store proteasehemmere (MPRO) som for tiden er godkjent for klinisk behandling av Covid-19.

Den fortsatte fremveksten av svært overførbare, patogene og immununnvikende SARS-CoV-2-varianter har svekket effektiviteten til eksisterende antivirale midler. Videre understreker den truende trusselen om fremtidige pandemier på grunn av koronavirale reservoarer i flaggermus og andre små pattedyr viktigheten av å identifisere nye terapeutika med pan-coronavirus aktivitet.

En nylig publisert studie iVitenskapen går vidererapporterer den nylige oppdagelsen av MPRO-hemmere som viser bred aktivitet mot SARS-CoV-2 og andre koronavirus.

Bygge stillaset

Tidligere søkte forskere i den nåværende studien 862 millioner tilpassede molekyler mot SARS-CoV-2 MPRO-strukturen, noe som resulterte i identifisering av flere stillaser med mikromolar hemmende aktivitet. For eksempel viste AVI-1084 en median hemmende konsentrasjon (IC50) på 29 μm.

Dette stillaset ble deretter brukt til å konstruere et bibliotek med over 17 000 analoger som ble evaluert for deres bindingsaktivitet til MPRO. Syv av disse analoge forbindelsene dukket oppin vitroMPRO-aktivitet, den sterkeste var AVI-3570 med en IC50 på 1,5 μm. Den forbedrede styrken til disse forbindelsene ble tilskrevet fluor- og klorsubstitusjoner i tiofenringen til AVI-1084, noe som økte deres interaksjoner med Mpro S2-lommen.

Imidlertid var ingen av de syv identifiserte forbindelsene i stand til å modifisere nøkkelpyridinongruppen som inneholdt S1-lommen. Når en isokinolingruppe ble brukt for å erstatte pyridinonringen, ble AVI-3318 opprettet og ble funnet å være 50 ganger sterkere enn AVI-1084.

Røntgenkrystallografi av AVI-3318-Mpro-komplekset ga lignende resultater som dokkingsimuleringsanalysen, og bekreftet alle antatte hovedinteraksjoner mellom forbindelsene og både S1- og S2-lommene til MPRO. Ytterligere utvidelse av struktur-aktivitetsforholdet (SAR) inkluderte tillegg av forskjellige sidekjeder i de resterende to posisjonene av dihydrowour-kjernen for ytterligere å forbedre sammensetningens styrke.

AVI-4303, en C5-benzotriazol-analog, viste ti ganger større styrke enn AVI-3318. Til sammenligning ble N1-propargyl-analoger inkludert AVI-4516 og AVI-4773 vellykket bundet til S1-stedet med en nanomolar IC50 som er 100 ganger sterkere enn des-propargyl-molekylet AVI-4375, som hadde en IC50 på 7,4 μm.

Aktivitet mot SARS-CoV-2

MusIn vivoStudier viste sterk antiviral aktivitet av AVI-4516 mot SARS-CoV-2 betavarianten (VOC). AVI-4692 og AVI-4694 viste også potent aktivitet mot menneskelige forkjølelseskoronavirus som α-HCOV 229E og β-HCOV-OC43, samt Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS)-COV, SARS-CoV og SARS-COV-2 beta, delta og BA.2 varianter.

De fleste analoger mistet aktivitet mot nirmatrelvir-resistente mutanter; AVI-4516 forble imidlertid veldig sterk mot SARS-COV-2 E166Q-varianten. AVI-4516 og AVI-4773 beholdt samme styrke som nirmatrelvir, mens AVI-4692 og AVI-4694 var mer potente enn nirmatrelvir når de ble testet mot en trippelmutant som inneholder de vanligste mutasjonene assosiert med medikamentresistens.

AVI-4773 reduserte virale titere til upåviselige nivåer etter tre doser, noe som representerer en reduksjon i viral mengde sammenlignet med ensitrelvirbehandling.

Virkningsmekanisme

Kombinasjonen av C6-aryl-substitusjon med propargylstridshodet [AVI-4694] har stort potensial til å produsere et middel som effektivt retter seg mot nylig nye varianter av SARS-COV-2. «»

Den hemmende aktiviteten til AVI-4773 og andre forbindelser i denne serien skyldes sannsynligvis den ikke-aktiverte N-propargyl-sidekjeden. Selv om det er en svak elektrofyl, hjelper N-stedet til den terminale alkynen i denne sidekjeden til å stabilisere forbindelsen for å lette dens reaksjon med Mpro Cys145. Alkynstridshodene forårsaker sterk og varig hemming som kan sammenlignes med den reversible inhiberingen som produseres av den ikke-kovalente bindingen av nitrilstridshodene i nirmatrelvir.

Konklusjoner

AVI-4516 og AVI-4773 viser kraftig MPRO-hemming, noe som garanterer ytterligere forskning for å optimalisere den kjemiske strukturen til disse verktøyforbindelsene for utvikling av fremtidige pan-coronavirus-terapier.

Noen av de viktigste fordelene med denne forskjellige kjemotypen inkluderer enkel modifisering av funksjonelle grupper eller substitusjoner på forskjellige bindingssteder, enkel synteseprotokoll, reduserte produksjonskostnader, potent pan-koronaviral aktivitet og overlegne farmakokinetiske egenskaper og vevsfordeling.

Kilder: