Nowe związki przeciwwirusowe wykazują szeroką ochronę przed wariantami Covid-19

Nowe związki przeciwwirusowe wykazują szeroką ochronę przed wariantami Covid-19

AVI-4773 i pokrewne inhibitory MPRO przewyższają istniejące metody leczenia, takie jak nirmatrelwir, w badaniach przedklinicznych, zapewniając obiecującą ścieżkę w kierunku terapii pankoronawirusowych.

Od początku pandemii choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) opracowano wiele nowych przeciwwirusowych środków terapeutycznych ukierunkowanych na kluczowe proteazy zaangażowane w ciężką replikację wirusa ostrego zespołu oddechowego 2 (SARS-CoV-2). Na przykład nirmalatrelwir i enzytrelwir to główne inhibitory proteazy (MPRO) obecnie zatwierdzone do leczenia klinicznego Covid-19.

Ciągłe pojawianie się wysoce zakaźnych, patogennych i uchylających się od odporności wariantów SARS-CoV-2 osłabiło skuteczność istniejących leków przeciwwirusowych. Co więcej, zbliżające się zagrożenie przyszłymi pandemiami ze względu na rezerwuary koronawirusa u nietoperzy i innych małych ssaków podkreśla znaczenie identyfikacji nowych środków terapeutycznych o działaniu pankoronawirusowym.

Niedawno opublikowane badanie wNauka postępujedonosi o niedawnym odkryciu inhibitorów MPRO, które wykazują szeroką aktywność przeciwko SARS-CoV-2 i innym koronawirusom.

Budowa rusztowania

Wcześniej naukowcy biorący udział w bieżącym badaniu przeszukali 862 miliony niestandardowych cząsteczek pod kątem struktury MPRO SARS-CoV-2, co doprowadziło do identyfikacji kilku rusztowań o mikromolowej aktywności hamującej. Na przykład AVI-1084 wykazywał średnie stężenie hamujące (IC50) wynoszące 29 µm.

Rusztowanie to wykorzystano następnie do skonstruowania biblioteki ponad 17 000 analogów, które oceniano pod kątem ich aktywności wiązania z MPRO. Pojawiło się siedem takich analogicznych związkówin vitroAktywność MPRO, z których najsilniejszy był AVI-3570 z IC50 1,5 µm. Zwiększoną siłę działania tych związków przypisano podstawieniom fluoru i chloru w pierścieniu tiofenowym AVI-1084, co zwiększyło ich interakcje z kieszenią Mpro S2.

Jednakże żaden z siedmiu zidentyfikowanych związków nie był w stanie zmodyfikować kluczowej grupy pirydynonu zawierającej kieszeń S1. Kiedy w miejsce pierścienia pirydynonowego zastosowano grupę izochinolinową, powstał AVI-3318, który okazał się 50 razy silniejszy niż AVI-1084.

Krystalografia rentgenowska kompleksu AVI-3318-Mpro dostarczyła wyników podobnych do testu symulacji dokowania, potwierdzając wszystkie hipotetyczne główne interakcje pomiędzy związkami i kieszeniami S1 i S2 MPRO. Dodatkowe rozszerzenie zależności struktura-aktywność (SAR) obejmowało dodanie różnych łańcuchów bocznych w pozostałych dwóch pozycjach rdzenia diwodorowego w celu dalszej poprawy siły działania związku.

AVI-4303, analog benzotriazolu C5, wykazał dziesięciokrotnie większą siłę działania niż AVI-3318. Dla porównania, analogi N1-propargilu, w tym AVI-4516 i AVI-4773, skutecznie wiązały się z miejscem S1 z nanomolowym IC50, które jest 100-krotnie silniejsze niż cząsteczka despropargilu AVI-4375, która miała IC50 wynoszące 7,4 µm.

Aktywność przeciwko SARS-CoV-2

MyszNa żywoBadania wykazały silne działanie przeciwwirusowe AVI-4516 przeciwko wariantowi beta SARS-CoV-2 (VOC). AVI-4692 i AVI-4694 wykazały również silną aktywność przeciwko ludzkim koronawirusom wywołującym przeziębienie, takim jak α-HCOV 229E i β-HCOV-OC43, a także bliskowschodniemu zespołowi oddechowemu (MERS)-COV, SARS-CoV oraz wariantom beta, delta i BA.2 SARS-COV-2.

Większość analogów utraciła aktywność wobec mutantów opornych na nirmatrelwir; Jednak AVI-4516 pozostał bardzo silny w stosunku do wariantu SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 i AVI-4773 zachowały podobną siłę działania do nirmatrelwiru, podczas gdy AVI-4692 i AVI-4694 były silniejsze niż nirmatrelwir w badaniu przeciwko potrójnemu mutantowi zawierającemu najczęstsze mutacje związane z lekoopornością.

AVI-4773 zmniejszył miano wirusa do niewykrywalnego poziomu po trzech dawkach, co oznacza zmniejszenie miana wirusa w porównaniu z leczeniem ensitrelwirem.

Mechanizm działania

Połączenie podstawienia C6-arylowego z głowicą propargilową [AVI-4694] ma ogromny potencjał do wytworzenia środka, który skutecznie atakuje ostatnio pojawiające się warianty SARS-COV-2. „”

Aktywność hamująca AVI-4773 i innych związków z tej serii jest prawdopodobnie spowodowana nieaktywowanym łańcuchem bocznym N-propargilowym. Chociaż jest to słaby elektrofil, miejsce N końcowego alkinu tego łańcucha bocznego pomaga ustabilizować związek, aby ułatwić jego reakcję z Mpro Cys145. Głowice alkinowe powodują silne i trwałe hamowanie porównywalne z odwracalnym hamowaniem wytwarzanym przez niekowalencyjne wiązanie głowic nitrylowych w nirmatrelwirze.

Wnioski

AVI-4516 i AVI-4773 wykazują silne hamowanie MPRO, co uzasadnia dodatkowe badania w celu optymalizacji struktury chemicznej tych związków narzędziowych na potrzeby opracowania przyszłych leków na pankoronawirusa.

Niektóre z kluczowych zalet tego innego chemotypu obejmują łatwą modyfikację przez grupy funkcyjne lub podstawienia w różnych miejscach wiązania, prosty protokół syntezy, obniżony koszt produkcji, silną aktywność pankoronawirusową oraz doskonałe właściwości farmakokinetyczne i dystrybucję w tkankach.

Źródła: