Novos compostos antivirais mostram ampla proteção contra variantes da Covid-19

Novos compostos antivirais mostram ampla proteção contra variantes da Covid-19

O AVI-4773 e os inibidores MPRO relacionados superam os tratamentos existentes, como o nirmatrelvir, em estudos pré-clínicos, proporcionando um caminho promissor para terapias contra pan-coronavírus.

Desde o início da pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19), numerosos novos agentes terapêuticos antivirais foram desenvolvidos para atingir as principais proteases envolvidas na replicação grave do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda (SARS-CoV-2). Por exemplo, o nirmalatrelvir e o ensitrelvir são os principais inibidores da protease (MPROs) atualmente aprovados para o tratamento clínico da Covid-19.

O surgimento contínuo de variantes do SARS-CoV-2 altamente transmissíveis, patogênicas e que evitam o sistema imunológico enfraqueceu a eficácia dos antivirais existentes. Além disso, a ameaça iminente de futuras pandemias devido a reservatórios coronavirais em morcegos e outros pequenos mamíferos enfatiza a importância de identificar novas terapêuticas com actividade pan-coronavírus.

Um estudo recentemente publicado emA ciência avançarelata a recente descoberta de inibidores de MPRO que apresentam ampla atividade contra SARS-CoV-2 e outros coronavírus.

Construindo o andaime

Anteriormente, os pesquisadores do presente estudo pesquisaram 862 milhões de moléculas personalizadas contra a estrutura MPRO do SARS-CoV-2, resultando na identificação de vários andaimes com atividade inibitória micromolar. Por exemplo, AVI-1084 mostrou uma concentração inibitória mediana (IC50) de 29 μm.

Esta estrutura foi posteriormente usada para construir uma biblioteca de mais de 17.000 análogos que foram avaliados quanto à sua atividade de ligação ao MPRO. Sete destes compostos análogos apareceramin vitroAtividade MPRO, a mais forte das quais foi AVI-3570 com um IC50 de 1,5 μm. A potência melhorada destes compostos foi atribuída às substituições de flúor e cloro no anel tiofeno do AVI-1084, o que aumentou as suas interações com a bolsa Mpro S2.

No entanto, nenhum dos sete compostos identificados foi capaz de modificar o grupo chave da piridinona contendo a bolsa S1. Quando um grupo isoquinolina foi usado para substituir o anel piridinona, o AVI-3318 foi criado e foi considerado 50 vezes mais forte que o AVI-1084.

A cristalografia de raios X do complexo AVI-3318-Mpro forneceu resultados semelhantes ao ensaio de simulação de acoplamento, confirmando todas as principais interações hipotéticas entre os compostos e as bolsas S1 e S2 do MPRO. A expansão adicional da relação estrutura-atividade (SAR) incluiu a adição de várias cadeias laterais nas duas posições restantes do núcleo di-hidroácido para melhorar ainda mais a potência do composto.

AVI-4303, um análogo do benzotriazol C5, demonstrou potência dez vezes maior que o AVI-3318. Em comparação, os análogos N1-propargil, incluindo AVI-4516 e AVI-4773, ligaram-se com sucesso ao local S1 com um IC50 nanomolar que é 100 vezes mais forte que a molécula des-propargil AVI-4375, que tinha um IC50 de 7,4 μm.

Atividade contra SARS-CoV-2

RatoIn vivoEstudos mostraram forte atividade antiviral do AVI-4516 contra a variante beta do SARS-CoV-2 (VOC). AVI-4692 e AVI-4694 também demonstraram atividade potente contra coronavírus humanos resfriados, como α-HCOV 229E e β-HCOV-OC43, bem como síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) -COV, SARS-CoV e as variantes SARS-COV-2 beta, delta e BA.2.

A maioria dos análogos perdeu atividade contra mutantes resistentes ao nirmatrelvir; No entanto, o AVI-4516 permaneceu muito forte contra a variante SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 e AVI-4773 mantiveram potência semelhante ao nirmatrelvir, enquanto AVI-4692 e AVI-4694 foram mais potentes que o nirmatrelvir quando testados contra um mutante triplo contendo as mutações mais comuns associadas à resistência aos medicamentos.

O AVI-4773 reduziu os títulos virais para níveis indetectáveis ​​após três doses, representando uma redução na carga viral em comparação com o tratamento com ensitrelvir.

Mecanismo de ação

A combinação da substituição C6-aril com a ogiva propargil [AVI-4694] tem grande potencial para produzir um agente que atinja efetivamente variantes emergentes recentemente do SARS-COV-2. “”

A atividade inibitória do AVI-4773 e de outros compostos desta série é provavelmente devida à cadeia lateral do N-propargil não ativada. Embora seja um eletriófilo fraco, o sítio N do alcino terminal desta cadeia lateral ajuda a estabilizar o composto para facilitar sua reação com o Mpro Cys145. As ogivas alcinas causam uma inibição forte e duradoura comparável à inibição reversível produzida pela ligação não covalente das ogivas nitrílicas no nirmatrelvir.

Conclusões

AVI-4516 e AVI-4773 exibem potente inibição de MPRO, garantindo pesquisas adicionais para otimizar a estrutura química desses compostos de ferramentas para o desenvolvimento de futuras terapêuticas para pan-coronavírus.

Algumas das principais vantagens deste quimiotipo diferente incluem fácil modificação por grupos funcionais ou substituições em diferentes locais de ligação, protocolo de síntese simples, custo de fabricação reduzido, atividade pan-coronaviral potente e propriedades farmacocinéticas e distribuição tecidual superiores.

Fontes: