Noii compuși antivirali arată o protecție largă împotriva variantelor Covid-19

Noii compuși antivirali arată o protecție largă împotriva variantelor Covid-19

AVI-4773 și inhibitorii aferenti MPRO depășesc tratamentele existente, cum ar fi nirmatrelvir în studiile preclinice, oferind o cale promițătoare către terapiile pan-coronavirus.

De la începutul pandemiei bolii coronavirus 2019 (COVID-19), au fost dezvoltați numeroși agenți terapeutici antivirali noi pentru a viza proteazele cheie implicate în replicarea severă a sindromului respirator acut coronavirus 2 (SARS-CoV-2). De exemplu, nirmalatrelvir și ensitrelvir sunt inhibitori majori de protează (MPRO) aprobați în prezent pentru tratamentul clinic al Covid-19.

Apariția continuă a variantelor SARS-CoV-2 foarte transmisibile, patogene și care evadează imunitatea a slăbit eficacitatea antiviralelor existente. Mai mult, amenințarea viitoare a viitoarelor pandemii din cauza rezervoarelor coronavirale la lilieci și alte mamifere mici subliniază importanța identificării de noi terapii cu activitate pan-coronavirus.

Un studiu publicat recent înȘtiința avanseazăraportează descoperirea recentă a inhibitorilor MPRO care prezintă o activitate largă împotriva SARS-CoV-2 și a altor coronavirusuri.

Construirea schelei

Anterior, cercetătorii din studiul actual au căutat 862 de milioane de molecule personalizate împotriva structurii SARS-CoV-2 MPRO, ducând la identificarea mai multor schele cu activitate inhibitorie micromolară. De exemplu, AVI-1084 a arătat o concentrație inhibitorie mediană (IC50) de 29 μm.

Această schelă a fost ulterior utilizată pentru a construi o bibliotecă de peste 17.000 de analogi care au fost evaluați pentru activitatea lor de legare la MPRO. Au apărut șapte dintre acești compuși analogiin vitroActivitatea MPRO, dintre care cea mai puternică a fost AVI-3570 cu un IC50 de 1,5 μm. Potența îmbunătățită a acestor compuși a fost atribuită substituțiilor de fluor și clor în inelul tiofen al AVI-1084, care a crescut interacțiunile lor cu buzunarul Mpro S2.

Cu toate acestea, niciunul dintre cei șapte compuși identificați nu a fost capabil să modifice grupul cheie de piridinonă care conține buzunarul S1. Când a fost folosită o grupare izochinolină pentru a înlocui inelul piridinonă, AVI-3318 a fost creat și s-a dovedit a fi de 50 de ori mai puternic decât AVI-1084.

Cristalografia cu raze X a complexului AVI-3318-Mpro a oferit rezultate similare testului de simulare de andocare, confirmând toate interacțiunile majore presupuse între compuși și ambele buzunare S1 și S2 ale MPRO. Extinderea suplimentară a relației structură-activitate (SAR) a inclus adăugarea diferitelor lanțuri laterale în celelalte două poziții ale miezului dihidrowour pentru a îmbunătăți și mai mult potența compusului.

AVI-4303, un analog benzotriazol C5, a demonstrat o potență de zece ori mai mare decât AVI-3318. În comparație, analogii N1-propargyl, inclusiv AVI-4516 și AVI-4773, s-au legat cu succes la situsul S1 cu un IC50 nanomolar care este de 100 de ori mai puternic decât molecula des-propargil AVI-4375, care a avut un IC50 de 7,4 μm.

Activitate împotriva SARS-CoV-2

MouseIn vivoStudiile au arătat o activitate antivirală puternică a AVI-4516 împotriva variantei beta SARS-CoV-2 (VOC). AVI-4692 și AVI-4694 au demonstrat, de asemenea, activitate puternică împotriva coronavirusurilor umane reci, cum ar fi α-HCOV 229E și β-HCOV-OC43, precum și sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS)-COV, SARS-CoV și variantele SARS-COV-2 beta, delta și BA.2.

Majoritatea analogilor și-au pierdut activitatea împotriva mutanților rezistenți la nirmatrelvir; Cu toate acestea, AVI-4516 a rămas foarte puternic împotriva variantei SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 și AVI-4773 și-au păstrat potența similară cu nirmatrelvirul, în timp ce AVI-4692 și AVI-4694 au fost mai puternice decât nirmatrelvir atunci când au fost testate împotriva unui triplu mutant care conține cele mai frecvente mutații asociate cu rezistența la medicamente.

AVI-4773 a redus titrurile virale la niveluri nedetectabile după trei doze, reprezentând o reducere a încărcăturii virale în comparație cu tratamentul cu ensitrelvir.

Mecanismul de acțiune

Combinația de substituție a arilului C6 cu focosul propargil [AVI-4694] are un potențial mare de a produce un agent care țintește eficient variantele emergente ale SARS-COV-2. „”

Activitatea inhibitoare a AVI-4773 și a altor compuși din această serie se datorează probabil lanțului lateral N-propargil neactivat. Deși este un electryofil slab, situsul N al alchinei terminale a acestui lanț lateral ajută la stabilizarea compusului pentru a facilita reacția acestuia cu Mpro Cys145. Ogioasele alchine provoacă o inhibiție puternică și de durată, comparabilă cu inhibarea reversibilă produsă de legarea necovalentă a focoaselor de nitril în nirmatrelvir.

Concluzii

AVI-4516 și AVI-4773 prezintă o inhibare puternică a MPRO, justificând cercetări suplimentare pentru a optimiza structura chimică a acestor compuși de instrumente pentru dezvoltarea viitoarelor terapii pan-coronavirus.

Unele dintre avantajele cheie ale acestui chemotip diferit includ modificarea ușoară prin grupuri funcționale sau substituții la diferite situsuri de legare, protocol de sinteză simplu, costuri de fabricație reduse, activitate pan-coronavirală puternică și proprietăți farmacocinetice superioare și distribuție tisulară.

Surse: