Nové antivírusové zlúčeniny vykazujú širokú ochranu proti variantom Covid-19

Nové antivírusové zlúčeniny vykazujú širokú ochranu proti variantom Covid-19

AVI-4773 a príbuzné inhibítory MPRO prekonávajú existujúce liečby, ako je nirmatrelvir, v predklinických štúdiách, čím poskytujú sľubnú cestu k pan-koronavírusovým terapiám.

Od začiatku pandémie koronavírusového ochorenia 2019 (COVID-19) bolo vyvinutých množstvo nových antivírusových terapeutických činidiel zameraných na kľúčové proteázy zapojené do závažnej replikácie koronavírusu 2 akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2). Napríklad nirmalatrelvir a ensitrelvir sú hlavné inhibítory proteázy (MPRO), ktoré sú v súčasnosti schválené na klinickú liečbu Covid-19.

Pokračujúci výskyt vysoko prenosných, patogénnych variantov SARS-CoV-2, ktoré sa vyhýbajú imunite, oslabil účinnosť existujúcich antivirotík. Okrem toho hroziaca hrozba budúcich pandémií v dôsledku koronavírusových rezervoárov u netopierov a iných malých cicavcov zdôrazňuje dôležitosť identifikácie nových terapeutík s pan-koronavírusovou aktivitou.

Nedávno publikovaná štúdia vVeda napredujeuvádza nedávny objav inhibítorov MPRO, ktoré vykazujú širokú aktivitu proti SARS-CoV-2 a iným koronavírusom.

Stavba lešenia

Predtým výskumníci v súčasnej štúdii hľadali 862 miliónov vlastných molekúl proti štruktúre SARS-CoV-2 MPRO, čo viedlo k identifikácii niekoľkých skeletov s mikromolárnou inhibičnou aktivitou. Napríklad AVI-1084 vykazoval strednú inhibičnú koncentráciu (IC50) 29 μm.

Tento skelet sa následne použil na vytvorenie knižnice viac ako 17 000 analógov, ktoré sa hodnotili na ich väzbovú aktivitu k MPRO. Objavilo sa sedem z týchto analogických zlúčenínin vitroAktivita MPRO, z ktorých najsilnejšia bola AVI-3570 s IC50 1,5 μm. Zlepšená účinnosť týchto zlúčenín bola pripísaná substitúciám fluóru a chlóru v tiofénovom kruhu AVI-1084, čo zvýšilo ich interakcie s kapsou Mpro S2.

Žiadna zo siedmich identifikovaných zlúčenín však nebola schopná modifikovať kľúčovú pyridinónovú skupinu obsahujúcu kapsu S1. Keď sa na nahradenie pyridinónového kruhu použila izochinolínová skupina, vytvoril sa AVI-3318 a zistilo sa, že je 50-krát silnejší ako AVI-1084.

Rôntgenová kryštalografia komplexu AVI-3318-Mpro poskytla podobné výsledky ako test simulácie dokovania, čím sa potvrdili všetky predpokladané hlavné interakcie medzi zlúčeninami a vreckami S1 a S2 MPRO. Dodatočné rozšírenie vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou (SAR) zahŕňalo pridanie rôznych bočných reťazcov do zostávajúcich dvoch polôh dihydrovlákna, aby sa ďalej zlepšila účinnosť zlúčeniny.

AVI-4303, C5 benzotriazolový analóg, preukázal desaťkrát väčšiu účinnosť ako AVI-3318. Na porovnanie, analógy N1-propargylu vrátane AVI-4516 a AVI-4773 sa úspešne viazali na miesto S1 s nanomolárnou IC50, ktorá je 100-krát silnejšia ako des-propargylová molekula AVI-4375, ktorá mala IC50 7,4 μm.

Aktivita proti SARS-CoV-2

MyškaIn vivoŠtúdie preukázali silnú antivírusovú aktivitu AVI-4516 proti SARS-CoV-2 beta variantu (VOC). AVI-4692 a AVI-4694 tiež preukázali silnú aktivitu proti ľudským studeným koronavírusom, ako sú α-HCOV 229E a β-HCOV-OC43, ako aj proti respiračnému syndrómu na Blízkom východe (MERS)-COV, SARS-CoV a variantom SARS-COV-2 beta, delta a BA.2.

Väčšina analógov stratila aktivitu proti mutantom rezistentným na nirmatrelvir; AVI-4516 však zostal veľmi silný proti variantu SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 a AVI-4773 si zachovali podobnú účinnosť ako nirmatrelvir, zatiaľ čo AVI-4692 a AVI-4694 boli účinnejšie ako nirmatrelvir, keď sa testovali proti trojitému mutantu obsahujúcemu najbežnejšie mutácie spojené s rezistenciou voči liekom.

AVI-4773 znížil vírusové titre na nedetegovateľné hladiny po troch dávkach, čo predstavuje zníženie vírusovej záťaže v porovnaní s liečbou ensitrelvirom.

Mechanizmus účinku

Kombinácia C6-arylovej substitúcie s propargylovou hlavicou [AVI-4694] má veľký potenciál produkovať činidlo, ktoré účinne cieli na nedávno vznikajúce varianty SARS-COV-2. “”

Inhibičná aktivita AVI-4773 a iných zlúčenín v tejto sérii je pravdepodobne spôsobená neaktivovaným N-propargylovým bočným reťazcom. Hoci ide o slabý elektrofyl, N miesto koncového alkínu tohto bočného reťazca pomáha stabilizovať zlúčeninu, aby sa uľahčila jej reakcia s Mpro Cys145. Alkínové hlavice spôsobujú silnú a trvalú inhibíciu porovnateľnú s reverzibilnou inhibíciou produkovanou nekovalentnou väzbou nitrilových hlavíc v nirmatrelvire.

Závery

AVI-4516 a AVI-4773 vykazujú silnú MPRO inhibíciu, čo si vyžaduje ďalší výskum na optimalizáciu chemickej štruktúry týchto nástrojových zlúčenín pre vývoj budúcich pan-koronavírusových terapeutík.

Niektoré z kľúčových výhod tohto odlišného chemotypu zahŕňajú ľahkú modifikáciu funkčnými skupinami alebo substitúciami na rôznych väzbových miestach, jednoduchý protokol syntézy, znížené výrobné náklady, silnú pan-koronavírusovú aktivitu a vynikajúce farmakokinetické vlastnosti a distribúciu v tkanivách.

Zdroje: