Nove protivirusne spojine kažejo široko zaščito pred različicami Covid-19

Nove protivirusne spojine kažejo široko zaščito pred različicami Covid-19

AVI-4773 in sorodni zaviralci MPRO prekašajo obstoječa zdravljenja, kot je nirmatrelvir, v predkliničnih študijah, kar zagotavlja obetavno pot do pan-koronavirusnih terapij.

Od začetka pandemije koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) so bila razvita številna nova protivirusna terapevtska sredstva za ciljno delovanje na ključne proteaze, ki sodelujejo pri hudem razmnoževanju akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2). Na primer, nirmalatrelvir in enzitrelvir sta glavna zaviralca proteaze (MPRO), trenutno odobrena za klinično zdravljenje Covid-19.

Nadaljnji pojav zelo prenosljivih, patogenih različic SARS-CoV-2, ki se izogibajo imunskemu sistemu, je oslabil učinkovitost obstoječih protivirusnih zdravil. Poleg tega grozeča grožnja prihodnjih pandemij zaradi rezervoarjev koronavirusa v netopirjih in drugih malih sesalcih poudarja pomen identifikacije novih terapevtikov s pankoronavirusno aktivnostjo.

Nedavno objavljena študija vZnanost napredujeporoča o nedavnem odkritju zaviralcev MPRO, ki izkazujejo široko aktivnost proti SARS-CoV-2 in drugim koronavirusom.

Gradnja gradbenega odra

Prej so raziskovalci v trenutni študiji iskali 862 milijonov prilagojenih molekul glede na strukturo SARS-CoV-2 MPRO, kar je privedlo do identifikacije več ogrodij z mikromolarno zaviralno aktivnostjo. Na primer, AVI-1084 je pokazal mediano inhibitorno koncentracijo (IC50) 29 µm.

Ta ogrodje je bilo nato uporabljeno za izdelavo knjižnice več kot 17.000 analogov, ki so bili ovrednoteni glede njihove vezavne aktivnosti na MPRO. Pojavilo se je sedem teh analognih spojinin vitroAktivnost MPRO, med katerimi je bil najmočnejši AVI-3570 z IC50 1,5 μm. Izboljšano moč teh spojin so pripisali substitucijam fluora in klora v tiofenskem obroču AVI-1084, kar je povečalo njihove interakcije z žepom Mpro S2.

Vendar pa nobena od sedmih identificiranih spojin ni mogla spremeniti ključne piridinonske skupine, ki vsebuje žep S1. Ko je bila za zamenjavo piridinonskega obroča uporabljena izokinolinska skupina, je nastal AVI-3318, za katerega je bilo ugotovljeno, da je 50-krat močnejši od AVI-1084.

Rentgenska kristalografija kompleksa AVI-3318-Mpro je dala podobne rezultate kot test simulacije priklopa, ki je potrdil vse domnevne glavne interakcije med spojinami in obema žepoma S1 in S2 MPRO. Dodatna razširitev razmerja med strukturo in aktivnostjo (SAR) je vključevala dodajanje različnih stranskih verig v preostalih dveh položajih dihidrovašega jedra za nadaljnje izboljšanje učinkovitosti spojine.

AVI-4303, analog benzotriazola C5, je pokazal desetkrat večjo moč kot AVI-3318. Za primerjavo, analogi N1-propargila, vključno z AVI-4516 in AVI-4773, so se uspešno vezali na mesto S1 z nanomolarnim IC50, ki je 100-krat močnejši od molekule des-propargila AVI-4375, ki je imela IC50 7,4 μm.

Dejavnost proti SARS-CoV-2

MiškaIn vivoŠtudije so pokazale močno protivirusno delovanje AVI-4516 proti različici SARS-CoV-2 beta (VOC). AVI-4692 in AVI-4694 sta prav tako pokazala močno delovanje proti človeškim prehladnim koronavirusom, kot sta α-HCOV 229E in β-HCOV-OC43, kot tudi proti bližnjevzhodnemu respiratornemu sindromu (MERS)-COV, SARS-CoV in različicam SARS-COV-2 beta, delta in BA.2.

Večina analogov je izgubila aktivnost proti mutantom, odpornim na nirmatrelvir; Vendar je AVI-4516 ostal zelo močan proti različici SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 in AVI-4773 sta ohranila podobno moč kot nirmatrelvir, medtem ko sta bila AVI-4692 in AVI-4694 močnejša od nirmatrelvirja pri testiranju proti trojnemu mutantu, ki vsebuje najpogostejše mutacije, povezane z odpornostjo na zdravila.

AVI-4773 je po treh odmerkih zmanjšal virusne titre na nezaznavne ravni, kar predstavlja zmanjšanje virusne obremenitve v primerjavi z zdravljenjem z ensitrelvirjem.

Mehanizem delovanja

Kombinacija C6-arilne substitucije s propargilno bojno glavo [AVI-4694] ima velik potencial za proizvodnjo sredstva, ki učinkovito cilja na nedavno nastale različice SARS-COV-2. “”

Zaviralna aktivnost AVI-4773 in drugih spojin v tej seriji je verjetno posledica neaktivirane stranske verige N-propargila. Čeprav je šibek elektrofil, mesto N končnega alkina te stranske verige pomaga stabilizirati spojino, da olajša njeno reakcijo z Mpro Cys145. Alkinske bojne glave povzročajo močno in trajno inhibicijo, primerljivo z reverzibilno inhibicijo, ki jo povzroči nekovalentna vezava nitrilnih bojnih glav v nirmatrelvirju.

Sklepi

AVI-4516 in AVI-4773 izkazujeta močno inhibicijo MPRO, kar zahteva dodatne raziskave za optimizacijo kemične strukture teh orodnih spojin za razvoj prihodnjih pan-koronavirusnih terapevtikov.

Nekatere od ključnih prednosti tega različnega kemotipa vključujejo preprosto modifikacijo s funkcionalnimi skupinami ali substitucijami na različnih vezavnih mestih, preprost protokol sinteze, znižane stroške izdelave, močno pankoronavirusno aktivnost ter boljše farmakokinetične lastnosti in porazdelitev v tkivih.

Viri: