Nya antivirala föreningar visar ett brett skydd mot Covid-19-varianter

Nya antivirala föreningar visar ett brett skydd mot Covid-19-varianter

AVI-4773 och relaterade MPRO-hämmare överträffar befintliga behandlingar som nirmatrelvir i prekliniska studier, vilket ger en lovande väg mot pan-coronavirus-terapier.

Sedan början av pandemin med coronavirussjukdomen 2019 (COVID-19) har många nya antivirala terapeutiska medel utvecklats för att rikta in sig på nyckelproteaser som är involverade i allvarlig replikation av akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Till exempel är nirmalatrelvir och ensitrelvir viktiga proteashämmare (MPRO) som för närvarande är godkända för klinisk behandling av Covid-19.

Den fortsatta uppkomsten av mycket överförbara, patogena och immunundvikande SARS-CoV-2-varianter har försvagat effektiviteten hos befintliga antivirala medel. Dessutom understryker det hotande hotet om framtida pandemier på grund av coronavirala reservoarer hos fladdermöss och andra små däggdjur vikten av att identifiera nya terapeutiska medel med pan-coronavirusaktivitet.

En nyligen publicerad studie iVetenskapen går framåtrapporterar den senaste upptäckten av MPRO-hämmare som uppvisar bred aktivitet mot SARS-CoV-2 och andra coronavirus.

Bygga ställningar

Tidigare sökte forskare i den aktuella studien 862 miljoner anpassade molekyler mot SARS-CoV-2 MPRO-strukturen, vilket resulterade i identifieringen av flera byggnadsställningar med mikromolär hämmande aktivitet. Till exempel visade AVI-1084 en medianhämmande koncentration (IC50) på 29 μm.

Denna ställning användes därefter för att konstruera ett bibliotek med över 17 000 analoger som utvärderades för deras bindningsaktivitet till MPRO. Sju av dessa analoga föreningar uppträddein vitroMPRO-aktivitet, den starkaste var AVI-3570 med en IC50 på 1,5 μm. Den förbättrade styrkan hos dessa föreningar tillskrevs fluor- och klorsubstitutioner i tiofenringen av AVI-1084, vilket ökade deras interaktioner med Mpro S2-fickan.

Ingen av de sju identifierade föreningarna kunde dock modifiera nyckelpyridinongruppen som innehöll S1-fickan. När en isokinolingrupp användes för att ersätta pyridinonringen, skapades AVI-3318 och visade sig vara 50 gånger starkare än AVI-1084.

Röntgenkristallografi av AVI-3318-Mpro-komplexet gav liknande resultat som dockningssimuleringsanalysen, vilket bekräftar alla antagna större interaktioner mellan föreningarna och både S1- och S2-fickorna i MPRO. Ytterligare expansion av struktur-aktivitetsförhållandet (SAR) inkluderade tillägget av olika sidokedjor i de återstående två positionerna av dihydrowour-kärnan för att ytterligare förbättra föreningens styrka.

AVI-4303, en C5-bensotriazolanalog, visade tio gånger större styrka än AVI-3318. Som jämförelse band N1-propargylanaloger inklusive AVI-4516 och AVI-4773 framgångsrikt till S1-stället med en nanomolär IC50 som är 100 gånger starkare än des-propargylmolekylen AVI-4375, som hade en IC50 på 7,4 μm.

Aktivitet mot SARS-CoV-2

MusIn vivoStudier visade stark antiviral aktivitet av AVI-4516 mot SARS-CoV-2 betavarianten (VOC). AVI-4692 och AVI-4694 visade också potent aktivitet mot mänskliga förkylningscoronavirus såsom α-HCOV 229E och β-HCOV-OC43, samt Mellanöstern respiratoriskt syndrom (MERS)-COV, SARS-CoV och SARS-COV-2 beta-, delta- och BA.2-varianter.

De flesta analoger förlorade aktivitet mot nirmatrelvir-resistenta mutanter; AVI-4516 förblev dock mycket stark mot SARS-COV-2 E166Q-varianten. AVI-4516 och AVI-4773 behöll liknande styrka som nirmatrelvir, medan AVI-4692 och AVI-4694 var mer potenta än nirmatrelvir när de testades mot en trippelmutant som innehåller de vanligaste mutationerna associerade med läkemedelsresistens.

AVI-4773 reducerade virustitrar till odetekterbara nivåer efter tre doser, vilket representerar en minskning av virusmängden jämfört med ensitrelvirbehandling.

Verkningsmekanism

Kombinationen av C6-arylsubstitution med propargylstridsspetsen [AVI-4694] har stor potential att producera ett medel som effektivt riktar sig mot nyligen framväxande varianter av SARS-COV-2. ""

Den hämmande aktiviteten av AVI-4773 och andra föreningar i denna serie beror sannolikt på den oaktiverade N-propargylsidokedjan. Även om det är en svag elektrofyl, hjälper N-stället i den terminala alkynen i denna sidokedja till att stabilisera föreningen för att underlätta dess reaktion med Mpro Cys145. Alkynstridsspetsarna orsakar stark och varaktig hämning jämförbar med den reversibla hämning som produceras av den icke-kovalenta bindningen av nitrilstridsspetsarna i nirmatrelvir.

Slutsatser

AVI-4516 och AVI-4773 uppvisar potent MPRO-hämning, vilket motiverar ytterligare forskning för att optimera den kemiska strukturen hos dessa verktygsföreningar för utveckling av framtida pan-coronavirus-terapi.

Några av de viktigaste fördelarna med denna olika kemotyp inkluderar enkel modifiering av funktionella grupper eller substitutioner vid olika bindningsställen, enkelt syntesprotokoll, minskad tillverkningskostnad, potent pan-coronaviral aktivitet och överlägsna farmakokinetiska egenskaper och vävnadsfördelning.

Källor: