新型抗病毒化合物对 Covid-19 变体表现出广泛的保护作用

新型抗病毒化合物对 Covid-19 变体表现出广泛的保护作用

AVI-4773和相关的MPRO抑制剂在临床前研究中优于现有治疗方法，例如nirmatrelvir，为泛冠状病毒治疗提供了一条有希望的道路。

自 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行开始以来，已经开发出许多新的抗病毒治疗药物，以针对参与急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 严重复制的关键蛋白酶。例如，nirmalatrelvir和ensitrelvir是目前批准用于Covid-19临床治疗的主要蛋白酶抑制剂（MPRO）。

高度传播、致病和免疫逃避的 SARS-CoV-2 变种的持续出现削弱了现有抗病毒药物的有效性。此外，由于蝙蝠和其他小型哺乳动物中的冠状病毒储存库，未来大流行的迫在眉睫的威胁强调了识别具有泛冠状病毒活性的新疗法的重要性。

最近发表的一项研究科学进步报道了最近发现的 MPRO 抑制剂，该抑制剂对 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒表现出广泛的活性。

搭建脚手架

此前，本研究中的研究人员针对 SARS-CoV-2 MPRO 结构搜索了 8.62 亿个定制分子，从而鉴定了几种具有微摩尔抑制活性的支架。例如，AVI-1084 的中值抑制浓度 (IC50) 为 29 μm。

随后使用该支架构建了包含超过 17,000 个类似物的文库，并评估了它们与 MPRO 的结合活性。出现了七种类似化合物体外MPRO 活性最强的是 AVI-3570，IC50 为 1.5 μm。这些化合物效力的提高归因于 AVI-1084 噻吩环中的氟和氯取代，这增加了它们与 Mpro S2 口袋的相互作用。

然而，七种已鉴定的化合物均无法修饰包含 S1 口袋的关键吡啶酮基团。当使用异喹啉基团取代吡啶酮环时，创建了 AVI-3318，并且发现其强度比 AVI-1084 强 50 倍。

AVI-3318-Mpro 复合物的 X 射线晶体学提供了与对接模拟测定类似的结果，证实了化合物与 MPRO 的 S1 和 S2 口袋之间所有假设的主要相互作用。构效关系 (SAR) 的额外扩展包括在二氢核心的其余两个位置添加各种侧链，以进一步提高化合物的效力。

AVI-4303 是一种 C5 苯并三唑类似物，其效力是 AVI-3318 的十倍。相比之下，包括 AVI-4516 和 AVI-4773 在内的 N1-炔丙基类似物成功结合到 S1 位点，其纳摩尔 IC50 比去炔丙基分子 AVI-4375 强 100 倍，后者的 IC50 为 7.4 μm。

针对 SARS-CoV-2 的活性

老鼠体内研究表明 AVI-4516 对 SARS-CoV-2 beta 变体 (VOC) 具有很强的抗病毒活性。 AVI-4692 和 AVI-4694 还表现出对人类感冒冠状病毒（如 α-HCOV 229E 和 β-HCOV-OC43）以及中东呼吸综合征 (MERS)-COV、SARS-CoV 和 SARS-COV-2 beta、delta 和 BA.2 变种的有效活性。

大多数类似物失去了对 nirmatrelvir 耐药突变体的活性；然而，AVI-4516 对 SARS-COV-2 E166Q 变种仍然非常强大。 AVI-4516 和 AVI-4773 保留了与 nirmatrelvir 相似的效力，而当针对含有与耐药性相关的最常见突变的三重突变体进行测试时，AVI-4692 和 AVI-4694 比 nirmatrelvir 更有效。

AVI-4773 在三剂给药后将病毒滴度降低至不可检测的水平，这表明与 enitrelvir 治疗相比病毒载量有所减少。

作用机制

C6-芳基取代与炔丙基弹头 [AVI-4694] 的结合具有巨大的潜力，可以生产出一种有效针对最近出现的 SARS-COV-2 变体的制剂。 “”

AVI-4773 和该系列其他化合物的抑制活性可能是由于未活化的 N-炔丙基侧链。虽然是弱电基，但该侧链末端炔烃的 N 位点有助于稳定化合物，以促进其与 Mpro Cys145 的反应。炔弹头产生强烈而持久的抑制，与尼尔马特韦中腈弹头非共价结合产生的可逆抑制相当。

结论

AVI-4516 和 AVI-4773 表现出有效的 MPRO 抑制作用，需要进行额外的研究来优化这些工具化合物的化学结构，以开发未来的泛冠状病毒疗法。

这种不同化学型的一些关键优势包括易于通过不同结合位点的官能团或取代进行修饰、简单的合成方案、降低的制造成本、有效的泛冠状病毒活性以及优异的药代动力学特性和组织分布。

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