Ny ramme forbedrer genetisk forudsigelse af lægemiddelrespons og bivirkninger

Ny ramme forbedrer genetisk forudsigelse af lægemiddelrespons og bivirkninger

En UCLA-undersøgelse har beskrevet en ny ramme, som forskere siger, ville forbedre forudsigelsen af ​​genetik til at bestemme, hvor godt en patient ville reagere på almindeligt ordineret medicin samt sværhedsgraden af ​​eventuelle bivirkninger.

Udgivet i JournalCellegenomikUndersøgelsen viste, at data fra store biblioteker af sekventerede menneskelige genomer og andre biologiske data, kaldet biobanker, kan give ny indsigt i den genetiske arkitektur af reaktioner på meget anvendte lægemidler.

Studie hovedforfatter og UCLA bioinformatik Ph.D. Kandidat Michal Sadowski sagde, at den mest almindelige metode til at analysere genetikken for lægemiddelrespons er farmakogenomiske undersøgelser af genotypede deltagere i randomiserede kontrollerede forsøg. Men disse undersøgelser har et lille antal deltagere, er dyre og afhængigt af stoffet er de nogle gange ikke engang gennemførlige, sagde Sadowski.

Genetiske data i biobanker giver flere fordele. Disse biblioteker kan også analyseres til lavere omkostninger sammen med sekventerede genetiske data fra store populationer, herunder mennesker på og uden for visse medikamenter. Mens biobankdata ikke kan erstatte randomiserede kontrollerede forsøg, kan de låse op for ny information, der vil forbedre fremtidige undersøgelser og fremme det udviklende område med brug af genetik til at forudsige behandlingsresultater, sagde Sadowski.

Vi håber, at dette i fremtiden vil give klinikere og patienter mulighed for at afveje fordele og risici ved behandling på en mere personlig måde og træffe mere informerede og rettidige beslutninger om at engagere sig i behandlingen. Vi antager, at analyse af biobankdata vil være mest anvendelig for bredt ordineret medicin. “

Michal Sadowski, UCLA Bioinformatics Ph.D. kandidat

Undersøgelsen, overvåget af UCLA neurologi, beregningsmedicin og human genetik professor Noah Zaitlen og Uchicago genetisk medicin professor Andy Dahl, brugte genetiske data fra mere end 342.000 mennesker i den britiske biobank. Forskere analyserede, hvordan deres genetiske sammensætning påvirkede deres reaktion på fire af verdens mest almindeligt ordinerede lægemidler: statiner mod højt kolesteroltal, metformin mod type 2-diabetes, warfarin mod blodpropper og methotrexat mod autoimmune sygdomme og kræft.

Sadowski og hans kolleger forsøgte at bestemme, hvor meget genetisk variation spillede i variabiliteten som reaktion på disse lægemidler, og hvilke specifikke gener der var involveret.

"Hvis meget kan forklares med genetik, så kan genetik bruges som en god forudsigelse for, hvordan du vil reagere på lægemidlet," sagde Sadowski. "Sig, at du vil tage statiner på grund af dit kolesteroltal. Din læge kan se på din genetik og give dig en mening, herunder potentielle bivirkninger. Hvis du har forudsigere, der siger, at du vil reagere godt, og der er en lille chance for, at du vil have bivirkninger, er det sandsynligvis et godt valg at starte behandlingen."

For eksempel identificerede undersøgelsen 156 gener, der kan drive variation i virkningerne af statiner på LDL-kolesterolniveauer. Samlet set blev omkring 9 % af variationen i lægemiddelrespons tilskrevet genetiske forskelle fra person til person.

Derudover fandt undersøgelsen, at gen-lægemiddel-interaktioner også kan påvirke forudsigelsesevnen af ​​et genetisk risikoværktøj kendt som en polygen score. Polygene score bruges til at opsummere den kombinerede effekt af et stort antal genetiske varianter for at estimere en persons risiko for at udvikle en bestemt egenskab eller sygdom. De modeller, der bruges til at generere disse vurderinger, skal trænes på genetiske data fra store populationer af mennesker og have vigtige begrænsninger, herunder primært at stole på data fra mennesker af europæiske aner.

Sadowskis undersøgelse fandt, at nøjagtigheden af ​​polygene polygene vurderinger i kliniske sammenhænge sandsynligvis var underordnet, fordi de inkluderede data fra både statin- og ikke-statinbrugere.

"Vi var overraskede over at se, at polygene prædiktorer producerede så betydelige forskelle i ydeevne mellem mennesker, der er på stoffer," sagde Sadowski. "Vi blev også overraskede over omfanget af lægemiddel-specifik arvelighed for nogle udfald.

Undersøgelsen har flere begrænsninger, med fremtidigt arbejde nødvendigt for at forbedre pålideligheden af ​​slutninger fra observationsbiobankdata og for at forstå begrænsningerne af genetisk risikoforudsigelse.

Kilder: