Το νέο πλαίσιο βελτιώνει τη γενετική πρόβλεψη της απόκρισης στο φάρμακο και των παρενεργειών

Το νέο πλαίσιο βελτιώνει τη γενετική πρόβλεψη της απόκρισης στο φάρμακο και των παρενεργειών

Μια μελέτη του UCLA περιέγραψε ένα νέο πλαίσιο που οι ερευνητές λένε ότι θα βελτιώσει την πρόβλεψη της γενετικής στον καθορισμό του πόσο καλά ένας ασθενής θα ανταποκρινόταν στα κοινά συνταγογραφούμενα φάρμακα καθώς και τη σοβαρότητα τυχόν παρενεργειών.

Δημοσιεύτηκε στην ΕφημερίδαΚυτταρική γονιδιωματικήΗ μελέτη διαπίστωσε ότι δεδομένα από μεγάλες βιβλιοθήκες ανθρώπινων γονιδιωμάτων με αλληλουχία και άλλα βιολογικά δεδομένα, που ονομάζονται βιοτράπεζες, μπορούν να παρέχουν νέες γνώσεις για τη γενετική αρχιτεκτονική των απαντήσεων σε ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα.

Ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και Ph.D βιοπληροφορικής του UCLA. Ο υποψήφιος Michal Sadowski είπε ότι η πιο κοινή μέθοδος για την ανάλυση της γενετικής απόκρισης στα φάρμακα είναι οι φαρμακογονιδιωματικές μελέτες σε γονότυπους συμμετέχοντες σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν μικρό αριθμό συμμετεχόντων, είναι ακριβές και, ανάλογα με το φάρμακο, μερικές φορές δεν είναι καν εφικτές, είπε ο Sadowski.

Τα γενετικά δεδομένα στις βιοτράπεζες προσφέρουν αρκετά πλεονεκτήματα. Αυτές οι βιβλιοθήκες μπορούν επίσης να αναλυθούν με χαμηλότερο κόστος μαζί με γενετικά δεδομένα αλληλουχίας από μεγάλους πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένων ατόμων που χρησιμοποιούν και δεν λαμβάνουν ορισμένα φάρμακα. Ενώ τα δεδομένα των βιοτραπεζών δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, μπορούν να ξεκλειδώσουν νέες πληροφορίες που θα βελτιώσουν τις μελλοντικές μελέτες και θα προωθήσουν τον εξελισσόμενο τομέα της χρήσης γενετικής για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της θεραπείας, είπε ο Sadowski.

Ελπίζουμε ότι στο μέλλον αυτό θα επιτρέψει στους κλινικούς γιατρούς και τους ασθενείς να σταθμίσουν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με πιο εξατομικευμένο τρόπο και να λάβουν πιο ενημερωμένες και έγκαιρες αποφάσεις για τη συμμετοχή τους στη θεραπεία. Υποθέτουμε ότι η ανάλυση των δεδομένων της βιοτράπεζας θα είναι πιο χρήσιμη για τα ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα. "

Michal Sadowski, UCLA Bioinformatics Ph.D. υποψήφιος

Η μελέτη, υπό την επίβλεψη του καθηγητή νευρολογίας, υπολογιστικής ιατρικής και ανθρώπινης γενετικής του UCLA, Noah Zaitlen και του καθηγητή γενετικής ιατρικής του Uchicago, Andy Dahl, χρησιμοποίησε γενετικά δεδομένα από περισσότερους από 342.000 ανθρώπους στη βιοτράπεζα του Ηνωμένου Βασιλείου. Οι ερευνητές ανέλυσαν πώς η γενετική τους σύνθεση επηρέασε την ανταπόκρισή τους σε τέσσερα από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα στον κόσμο: στατίνες για υψηλή χοληστερόλη, μετφορμίνη για διαβήτη τύπου 2, βαρφαρίνη για θρόμβους αίματος και μεθοτρεξάτη για αυτοάνοσα νοσήματα και καρκίνο.

Ο Sadowski και οι συνεργάτες του προσπάθησαν να προσδιορίσουν πόση γενετική διαφοροποίηση έπαιξε στη μεταβλητότητα ως απάντηση σε αυτά τα φάρμακα και ποια συγκεκριμένα γονίδια εμπλέκονταν.

«Αν πολλά μπορούν να εξηγηθούν από τη γενετική, τότε η γενετική μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως καλός προγνωστικός παράγοντας για το πώς θα ανταποκριθείτε στο φάρμακο», είπε ο Sadowski. "Ας πούμε ότι θέλετε να πάρετε στατίνες λόγω των επιπέδων χοληστερόλης σας. Ο γιατρός σας μπορεί να εξετάσει τη γενετική σας και να σας δώσει μια γνώμη, συμπεριλαμβανομένων πιθανών παρενεργειών. Εάν έχετε προγνωστικούς παράγοντες που λένε ότι θα ανταποκριθείτε καλά και υπάρχει μια μικρή πιθανότητα να θέλετε να έχετε παρενέργειες, είναι πιθανώς μια καλή επιλογή να ξεκινήσετε τη θεραπεία."

Για παράδειγμα, η μελέτη εντόπισε 156 γονίδια που μπορεί να οδηγήσουν σε διακύμανση των επιδράσεων των στατινών στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης. Συνολικά, περίπου το 9% της διακύμανσης στην απόκριση στα φάρμακα αποδόθηκε σε γενετικές διαφορές από άτομο σε άτομο.

Επιπλέον, η μελέτη διαπίστωσε ότι οι αλληλεπιδράσεις γονιδίου-φαρμάκου μπορεί επίσης να επηρεάσουν την προγνωστική δύναμη ενός εργαλείου γενετικού κινδύνου που είναι γνωστό ως πολυγονιδιακό σκορ. Οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες χρησιμοποιούνται για να συνοψίσουν τη συνδυασμένη επίδραση ενός μεγάλου αριθμού γενετικών παραλλαγών για την εκτίμηση του κινδύνου ενός ατόμου να αναπτύξει ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό ή ασθένεια. Τα μοντέλα που χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία αυτών των αξιολογήσεων πρέπει να εκπαιδεύονται σε γενετικά δεδομένα από μεγάλους πληθυσμούς ανθρώπων και να έχουν σημαντικούς περιορισμούς, συμπεριλαμβανομένης της βασικής βάσης σε δεδομένα από ανθρώπους ευρωπαϊκής καταγωγής.

Η μελέτη του Sadowski διαπίστωσε ότι η ακρίβεια των πολυγονιδιακών πολυγονιδιακών αξιολογήσεων σε κλινικά πλαίσια ήταν πιθανώς κατώτερη επειδή περιλάμβαναν δεδομένα τόσο από χρήστες στατινών όσο και από χρήστες μη στατινών.

«Με έκπληξη είδαμε ότι οι πολυγονιδικοί προγνωστικοί παράγοντες παρήγαγαν τόσο σημαντικές διαφορές στην απόδοση μεταξύ των ανθρώπων που παίρνουν ναρκωτικά», είπε ο Sadowski. «Μας εξέπληξε επίσης το μέγεθος της κληρονομικότητας ειδικά για τα φάρμακα για ορισμένα αποτελέσματα.

Η μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς, με μελλοντικές εργασίες που απαιτούνται για τη βελτίωση της αξιοπιστίας των συμπερασμάτων από δεδομένα βιοτραπεζών παρατήρησης και για την κατανόηση των περιορισμών της πρόβλεψης γενετικού κινδύνου.

Πηγές: