Nieuw raamwerk verbetert de genetische voorspelling van de respons op geneesmiddelen en bijwerkingen

Nieuw raamwerk verbetert de genetische voorspelling van de respons op geneesmiddelen en bijwerkingen

Een UCLA-studie heeft een nieuw raamwerk beschreven dat volgens onderzoekers de voorspelling van genetica zou verbeteren bij het bepalen hoe goed een patiënt zou reageren op vaak voorgeschreven medicijnen, evenals de ernst van eventuele bijwerkingen.

Gepubliceerd in JournaalCelgenomicaUit de studie bleek dat gegevens uit grote bibliotheken met gesequenced menselijke genomen en andere biologische gegevens, biobanken genoemd, nieuwe inzichten kunnen verschaffen in de genetische architectuur van reacties op veelgebruikte medicijnen.

Studie hoofdauteur en UCLA bio-informatica Ph.D. Kandidaat Michal Sadowski zei dat de meest gebruikelijke methode voor het analyseren van de genetica van de respons op geneesmiddelen farmacogenomische onderzoeken zijn bij gegenotypeerde deelnemers aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Deze onderzoeken hebben echter een klein aantal deelnemers, zijn duur en, afhankelijk van het medicijn, soms zelfs niet haalbaar, zei Sadowski.

Genetische data in biobanken bieden verschillende voordelen. Deze bibliotheken kunnen ook tegen lagere kosten worden geanalyseerd, samen met gesequenced genetische gegevens van grote populaties, inclusief mensen die bepaalde medicijnen gebruiken en gebruiken. Hoewel biobankgegevens gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet kunnen vervangen, kunnen ze nieuwe informatie ontsluiten die toekomstige onderzoeken zal verbeteren en het evoluerende veld van het gebruik van genetica om behandelresultaten te voorspellen vooruit zal helpen, zei Sadowski.

We hopen dat dit artsen en patiënten in de toekomst in staat zal stellen de voordelen en risico's van een behandeling op een meer gepersonaliseerde manier af te wegen en beter geïnformeerde en tijdige beslissingen te nemen om tot een behandeling over te gaan. Onze hypothese is dat analyse van biobankgegevens het nuttigst zal zijn voor algemeen voorgeschreven medicijnen. “

Michal Sadowski, UCLA Bio-informatica Ph.D. kandidaat

De studie, onder toezicht van UCLA-professor Noah Zaitlen, hoogleraar neurologie, computationele geneeskunde en menselijke genetica, en professor Andy Dahl, professor genetische geneeskunde van Uchicago, maakte gebruik van genetische gegevens van meer dan 342.000 mensen in de Britse biobank. Onderzoekers analyseerden hoe hun genetische samenstelling hun reactie op vier van 's werelds meest voorgeschreven medicijnen beïnvloedde: statines voor hoge cholesterol, metformine voor diabetes type 2, warfarine voor bloedstolsels en methotrexaat voor auto-immuunziekten en kanker.

Sadowski en zijn collega's probeerden te bepalen hoeveel genetische variatie een rol speelde in de variabiliteit als reactie op deze medicijnen en welke specifieke genen erbij betrokken waren.

“Als er veel verklaard kan worden door genetica, dan kan genetica gebruikt worden als een goede voorspeller van hoe je op het medicijn zult reageren,” zei Sadowski. "Stel dat u statines wilt gebruiken vanwege uw cholesterolwaarden. Uw arts kan naar uw genetica kijken en u een mening geven, inclusief mogelijke bijwerkingen. Als u voorspellers heeft die zeggen dat u goed zult reageren en er een kleine kans is dat u bijwerkingen wilt hebben, is het waarschijnlijk een goede keuze om met de behandeling te beginnen."

De studie identificeerde bijvoorbeeld 156 genen die variatie in de effecten van statines op het LDL-cholesterolgehalte kunnen veroorzaken. In totaal werd ongeveer 9% van de variatie in de respons op geneesmiddelen toegeschreven aan genetische verschillen van persoon tot persoon.

Bovendien bleek uit de studie dat gen-geneesmiddelinteracties ook de voorspellende kracht kunnen beïnvloeden van een genetisch risico-instrument dat bekend staat als een polygene score. Polygene scores worden gebruikt om het gecombineerde effect van een groot aantal genetische varianten samen te vatten om het risico van een persoon op het ontwikkelen van een bepaalde eigenschap of ziekte in te schatten. De modellen die worden gebruikt om deze beoordelingen te genereren moeten worden getraind op genetische gegevens van grote populaties mensen en hebben belangrijke beperkingen, waaronder het primair vertrouwen op gegevens van mensen van Europese afkomst.

Uit het onderzoek van Sadowski bleek dat de nauwkeurigheid van polygene polygene beoordelingen in klinische contexten waarschijnlijk onvoldoende was, omdat ze gegevens van zowel statine- als niet-statinegebruikers bevatten.

"We waren verrast om te zien dat polygene voorspellers zulke significante verschillen in prestaties produceerden tussen mensen die drugs gebruiken," zei Sadowski. “We waren ook verrast door de omvang van de geneesmiddelspecifieke erfelijkheid voor sommige uitkomsten.

De studie heeft verschillende beperkingen, waarbij toekomstig werk nodig is om de betrouwbaarheid van de gevolgtrekkingen uit observationele biobankgegevens te verbeteren en om de beperkingen van genetische risicovoorspelling te begrijpen.

Bronnen: