Nytt ramverk förbättrar genetisk förutsägelse av läkemedelssvar och biverkningar

Nytt ramverk förbättrar genetisk förutsägelse av läkemedelssvar och biverkningar

En UCLA-studie har beskrivit ett nytt ramverk som forskare säger skulle förbättra förutsägelsen av genetik när det gäller att bestämma hur väl en patient skulle svara på vanligt föreskrivna mediciner såväl som svårighetsgraden av eventuella biverkningar.

Publicerad i JournalCellgenomikStudien fann att data från stora bibliotek av sekvenserade mänskliga genom och andra biologiska data, kallade biobanker, kan ge nya insikter i den genetiska arkitekturen för svar på allmänt använda läkemedel.

Studie huvudförfattare och UCLA bioinformatik Ph.D. Kandidaten Michal Sadowski sa att den vanligaste metoden för att analysera genetiken för läkemedelssvar är farmakogenomiska studier på genotypade deltagare i randomiserade kontrollerade prövningar. Men dessa studier har ett litet antal deltagare, är dyra och, beroende på drogen, ibland inte ens möjliga, sa Sadowski.

Genetisk data i biobanker ger flera fördelar. Dessa bibliotek kan också analyseras till lägre kostnad tillsammans med sekvenserade genetiska data från stora populationer, inklusive människor på och av vissa mediciner. Även om biobanksdata inte kan ersätta randomiserade kontrollerade prövningar, kan de låsa upp ny information som kommer att förbättra framtida studier och främja utvecklingen av att använda genetik för att förutsäga behandlingsresultat, sa Sadowski.

Vi hoppas att detta i framtiden kommer att göra det möjligt för läkare och patienter att väga fördelarna och riskerna med behandling på ett mer personligt sätt och fatta mer informerade och snabba beslut om att engagera sig i behandlingen. Vi antar att analys av biobanksdata kommer att vara mest användbar för allmänt förskrivna läkemedel. "

Michal Sadowski, UCLA Bioinformatics Ph.D. kandidat

Studien, som övervakas av professorn Noah Zaitlen i neurologi, beräkningsmedicin och humangenetik vid UCLA och professor i genetisk medicin i Uchicago, Andy Dahl, använde genetisk data från mer än 342 000 personer i den brittiska biobanken. Forskare analyserade hur deras genetiska sammansättning påverkade deras svar på fyra av världens vanligaste förskrivna läkemedel: statiner mot högt kolesterol, metformin mot typ 2-diabetes, warfarin mot blodproppar och metotrexat mot autoimmuna sjukdomar och cancer.

Sadowski och hans kollegor försökte fastställa hur mycket genetisk variation spelade i variationen som svar på dessa läkemedel och vilka specifika gener som var inblandade.

"Om mycket kan förklaras av genetik, så kan genetik användas som en bra prediktor för hur du kommer att svara på drogen," sa Sadowski. "Säg att du vill ta statiner på grund av dina kolesterolvärden. Din läkare kan titta på din genetik och ge dig en åsikt, inklusive potentiella biverkningar. Om du har prediktorer som säger att du kommer att svara bra och det finns en liten chans att du kommer att vilja ha biverkningar, är det förmodligen ett bra val att börja behandlingen."

Till exempel identifierade studien 156 gener som kan driva variation i effekterna av statiner på LDL-kolesterolnivåer. Totalt sett tillskrevs cirka 9 % av variationen i läkemedelssvar till genetiska skillnader från person till person.

Dessutom fann studien att gen-läkemedelsinteraktioner också kan påverka den prediktiva kraften hos ett genetiskt riskverktyg känt som en polygenisk poäng. Polygena poäng används för att sammanfatta den kombinerade effekten av ett stort antal genetiska varianter för att uppskatta en persons risk att utveckla en viss egenskap eller sjukdom. De modeller som används för att generera dessa bedömningar måste tränas på genetiska data från stora populationer av människor och ha viktiga begränsningar, inklusive att i första hand förlita sig på data från människor med europeisk härkomst.

Sadowskis studie fann att noggrannheten av polygena polygena bedömningar i kliniska sammanhang sannolikt var undermålig eftersom de inkluderade data från både statin- och icke-statinanvändare.

"Vi blev förvånade över att se att polygena prediktorer producerade så betydande skillnader i prestanda mellan personer som använder droger," sa Sadowski. "Vi blev också förvånade över omfattningen av läkemedelsspecifik ärftlighet för vissa resultat.

Studien har flera begränsningar, med framtida arbete som behövs för att förbättra tillförlitligheten av slutsatser från observationsbiobanksdata och för att förstå begränsningarna för genetisk riskprediktion.

Källor: