Orales 8-Aminoguanin schützt alternde Augen und bewahrt das Sehen in präklinischer Studie

Eine bahnbrechende Studie zeigt, dass eine tägliche orale Dosis von 8-Aminoguanin die Gesundheit der Netzhaut und den langsamen Verlust des Alterns schützen kann und neue Wege für die Behandlung degenerativer Augenkrankheiten eröffnet.

In einer kürzlich in der Zeitschrift kürzlich studierten Studie Kommunikationsbiologieverwendet gealterte Fischer 344-Ratten, um das Potenzial von oral verabreichtem 8-Aminoguanin (8-Ag) beim Schutz vor altersbedingter Netzhautdegeneration zu untersuchen. Das Hauptexperiment dauerte 8 Wochen, wobei eine kleine Unterkohorte von Tieren 17 Wochen lang aufgrund hoher Mortalität im Alter gefolgt war. Die Intervention umfasste die Lieferung von 22 Monate alten Ratten mit einer niedrigen Dosis von 8-Ag-Ag-in Trinkwasser.

Die Studienergebnisse unterstreichen die schützenden Wirkungen von 8-Ag gegen Netzhautabfall, wobei nach nur 8 Wochen der Intervention eine nennenswerte Erhaltung der Netzhautstruktur und -funktion beobachtet werden kann. Diese Beobachtungen, spezifisch erhöhten die Netzhautdicke, verbesserte Elektroretinogrammreaktionen und eine verstärkte Integrität des Photorezeptors, wurden in der kleinen, langfristigen (17-wöchigen) Kohorte weiter bestätigt. Die begrenzte Stichprobengröße verringert jedoch die statistische Sicherheit. Bemerkenswerterweise verbesserte 8-Ag-Funktion die Stab (Scotopic) -Funktion signifikant, während die Kegelfunktion (photopisch) nicht durch 8-Ag gerettet wurde, obwohl die histologische Analyse die Konservierung der Kegelstruktur, insbesondere in der unteren Retina, auftrat. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von 8-ags bei zukünftigen klinischen Interventionen bei altersbedingten Netzhautkrankheiten.

Hintergrund

Ältere Erwachsene sind natürlich anfällig für mehrere strukturelle und funktionelle Netzhautveränderungen, einschließlich der Ausdünnung der neuralen Netzhaut und der Abnahme der Elektroretinogramm -Reaktionen (ERG) sowie des Photorezeptorverlusts. Degenerative Erkrankungen wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) beeinflussen gemeinsam „altersbedingte Netzhautdegeneration“, die die tägliche Funktionen und Lebensqualität (QOL) in dieser verletzlichen, aber dennoch wachsenden Bevölkerung stark beeinflussen.

Frühere Untersuchungen unter Verwendung von Mausmodellsystemen legen nahe, dass das Zusammenspiel mehrerer Umwelt- und genetischer Faktoren die Entwicklung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) beeinflusst. Insbesondere das Alter wurde als primärer nicht modifizierbarer Risikofaktor bei AMD-Inzidenz und -progression hervorgehoben, wobei Studien alle zehn Jahre nach 55 Jahren eine Vierfabrikation der AMD-Inzidenz schätzten.

Leider sind die aktuellen Behandlungsoptionen für AMD begrenzt, und obwohl einige Risikofaktoren (z. B. Rauchen) identifiziert wurden, sind die Mechanismen, die die AMD -Pathologie zugrunde liegen, nur wenig bekannt. Die Aufklärung der mit dem Altern verbundenen oxidativen, entzündlichen und mikroglialen Veränderungen kann die Entwicklung zukünftiger therapeutischer Interventionen erleichtern, um das Fortschreiten der AMD zu verlangsamen.

Über die Studie

Frühere Untersuchungen haben das Potenzial von Purin-Nukleosidphosphorylasen (PNPasen) bei der Bekämpfung altersbedingter Bedingungen, insbesondere oxidativen Stress und Entzündung, über verschiedene Organsysteme hingewiesen. PNPasen sind Enzyme, die Inosin-Guanosin- und Hypoxanthin-Xanthin-Verhältnisse modulieren, wodurch zu verringerten oxidativen Stress und Entzündungsreaktionen beiträgt. Mausmodelle haben gezeigt, dass 8-Aminoguanin (8-AG), ein PNPase-Inhibitor, vor Strichen schützen, die Lebensdauer verlängern und die kardiovaskuläre Gesundheit verbessern kann, was darauf hindeutet, dass die Altersumkehrung von 8-Ag von 8-Ag ausgeht.

Die vorliegende Studie soll beurteilen, ob sich das Anti-Aging-Therapiepotential von 8-Ag auf AMD und andere altersbedingte Netzhautkrankheiten erstreckt. Es verwendete weibliche 22 Monate alte Fisher 344 (F344) -Ratten, gleichermaßen in Fälle (8-Ag-FED) und Kontrollpersonen (wassergefüttert). Die Fälle wurden 5 mg/kg Körpergewicht (BW) von in Wasser gelösten 8-Ag-Ag-Ag-Ag-Gewicht verabreicht. Die erste Studie dauerte 8 Wochen, aber eine Unterkohorte von Überlebenden (1 Kontrolle und 2 Fälle) wurde am Ende von 17 Wochen neu bewertet, um die langfristigen Auswirkungen von 8-Ag zu bewerten.

Experimental assays included spectral domain-optical coherence tomography (SD-OCT), immunohistochemistry (IHC), and electroretinogram (ERG) for retinal morphological assessments, RNA-seq-based transcriptome analysis for immune (inflammatory) and stress response analysis, purine metabolome analyses, and real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) for quantification of gene and Zytokinausdruck.

Studienergebnisse

Nach 8 Wochen Interventionen zeigten Vergleiche zwischen 8-Ag-und wassergefütterten F344-Ratten, dass die erstere Kohorte eine signifikant bessere Erhaltung der Netzhautstruktur und -funktion als die letztere Kohorte zeigte. SD-OCT-Bewertungen ergaben in den Fällen im Vergleich zu den Kontrollen eine verbesserte Integrität der Photorezeptor und eine erhöhte Netzhautdicke. ERG -Datenanalysen bestätigten diese Ergebnisse und zeigten, dass die Netzhautreaktionen der Fälle im Vergleich zu Kontrollratten signifikant verbessert waren.

IHC- und Histological -Assays fanden in den Retinas der Fälle eine erhebliche Verringerung der oxidativen Schadensmarker. Die Anzahl der apoptotischen Zellen in diesen Fällen war im Vergleich zu der der Kontrollgruppe ähnlich verringert. Insbesondere zeigten Fälle eine abgeschwächte Immunantworten auf Gen- und Proteinebene, wodurch die Gewebeschutzeffekte von 8-Ag hervorgehoben wurden. Spezifische proinflammatorische Zytokine wie IL-33 und IL-1 & agr; wurden auch in den Retinas behandelter Tiere reduziert.

Mechanistische Bewertungen zeigten, dass oxidativer Stress (Lipid und DNA) und Entzündungsreaktionen (Mikroglia-Aktivität) im Vergleich zu ihren wassergefütterten Gegenstücken bei 8-Ag-Fed-Ratten erheblich abgeschwächt wurden. Wichtig ist, dass nur die Stab (Scotopic) -Funktion mit 8-Ag-Behandlung signifikant verbessert wurde, während die Kegelfunktion (Photopic) keine signifikante Veränderung durch ERG zeigte, obwohl die regionale Erhaltung der Kegelstruktur histologisch beobachtet wurde.

Diese Ergebnisse waren in der erweiterten (17-wöchigen) Studie noch bemerkenswerter. Während die hohe F344-Mortalität nach 24 Wochen die Bewertung von nur zwei Fällen und einer Kontrolle ermöglichte, zeigten die Fälle die Struktur und Funktion der beibehaltenen Netzhaut und Funktion, während die Kontrolle fast vollständig das Sehen verloren hatte. Die sehr begrenzte Anzahl von Tieren in dieser langfristigen Gruppe macht diese Ergebnisse jedoch sehr vorläufig und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie erweiterte die Anti-Aging-Vorteile von 8-Ag, die zuvor als die Linderung altersbedingter kardiovaskulärer und multiorganischer Bedingungen beschrieben wurde. Es zeigt, dass selbst niedrige Dosierungen (5 mg/kg/Tag) des oral verabreichten PNPase-Inhibitors die altersbedingte Netzhautdegeneration bei Ratten durch Unterdrückung oxidativer Stress, Verringerung der Entzündungen und der Voraussetzung der Netzhautmorphologie und -funktion signifikant mildern können und die Retinalmorphologie und -funktionen bei der Retinalmorphologie und der Unterstützung von weiteren Untersuchungen in AMD-spezifischen Modellen unterstützen.

Während einige Effekte in der geringen Anzahl von langfristigen Überlebenden aufrechterhalten waren, bleiben die Daten zur Nutzendauer hochrangig. Zukünftige Studien sollten die Sicherheit und Wirksamkeit der Verbindung in menschlichen Modellen unter kontrollierten klinischen Bedingungen untersuchen.

Quellen: