Oral 8-Aminoguanine يحمي العيون المتقدمة في السن ويحافظ على الرؤية في دراسة ما قبل السريرية

Oral 8-Aminoguanine يحمي العيون المتقدمة في السن ويحافظ على الرؤية في دراسة ما قبل السريرية

أظهرت دراسة رائدة أن تناول جرعة يومية عن طريق الفم من 8-أمينوجوانين يمكن أن تحمي صحة شبكية العين وتبطئ فقدانها مع تقدم السن، مما يفتح آفاقًا جديدة لعلاج أمراض العيون التنكسية.

وفي دراسة حديثة نشرت في المجلةبيولوجيا الاتصالاتاستخدم فئران فيشر 344 من الفئران المسنة للتحقيق في إمكانات تناول 8-أمينوجوانين (8-Ag) عن طريق الفم في الحماية من تنكس الشبكية المرتبط بالعمر. استمرت التجربة الرئيسية لمدة 8 أسابيع، مع متابعة مجموعة فرعية صغيرة من الحيوانات لمدة 17 أسبوعًا بسبب ارتفاع معدل الوفيات في سن الشيخوخة. وتضمن التدخل تزويد الفئران البالغة من العمر 22 شهرًا بجرعة منخفضة من 8-Ag في مياه الشرب.

تسلط نتائج الدراسة الضوء على التأثيرات الوقائية لـ 8-Ag ضد ضمور الشبكية، مع ملاحظة الحفاظ بشكل كبير على بنية الشبكية ووظيفتها بعد 8 أسابيع فقط من التدخل. تم تأكيد هذه الملاحظات، وخاصةً زيادة سماكة الشبكية، وتحسين استجابات مخطط كهربية الشبكية، وتعزيز سلامة المستقبلات الضوئية، في المجموعة الصغيرة طويلة المدى (17 أسبوعًا). ومع ذلك، فإن حجم العينة المحدود يقلل من اليقين الإحصائي. والجدير بالذكر أن 8-Ag أدى إلى تحسن كبير في وظيفة القضيب (العينية)، في حين لم يتم إنقاذ الوظيفة المخروطية (الضوئية) بواسطة 8-Ag، على الرغم من أن التحليل النسيجي كشف الحفاظ على البنية المخروطية، خاصة في شبكية العين السفلية. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات 8-ag في التدخلات السريرية المستقبلية في أمراض الشبكية المرتبطة بالعمر.

خلفية

كبار السن معرضون بشكل طبيعي للعديد من التغيرات الهيكلية والوظيفية في الشبكية، بما في ذلك ترقق الشبكية العصبي وانخفاض استجابات مخطط كهربية الشبكية (ERG)، فضلاً عن فقدان المستقبلات الضوئية. تؤثر الأمراض التنكسية مثل الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD) بشكل جماعي على "ضمور الشبكية المرتبط بالعمر"، والذي يؤثر بشكل كبير على الوظائف اليومية ونوعية الحياة (QOL) في هذه الفئة السكانية الضعيفة والمتزايدة.

تشير الدراسات السابقة التي استخدمت أنظمة نموذج الفأر إلى أن تفاعل العوامل البيئية والوراثية المتعددة يؤثر على تطور الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD). على وجه الخصوص، تم تسليط الضوء على العمر كعامل خطر أساسي غير قابل للتعديل في حدوث AMD وتطوره، حيث تقدر الدراسات زيادة في حدوث AMD بمقدار أربعة أضعاف كل عقد بعد 55 عامًا.

لسوء الحظ، خيارات العلاج الحالية لمرض AMD محدودة، وعلى الرغم من تحديد بعض عوامل الخطر (مثل التدخين)، إلا أن الآليات الكامنة وراء أمراض AMD غير مفهومة جيدًا. إن توضيح التغيرات المؤكسدة والالتهابية والمكروية المرتبطة بالشيخوخة قد يسهل تطوير التدخلات العلاجية المستقبلية لإبطاء تطور AMD.

حول الدراسة

اقترحت الأبحاث السابقة إمكانات فسفوريلاز نوكليوزيد البيورين (PNPases) في مكافحة الحالات المرتبطة بالعمر، وخاصة الإجهاد التأكسدي والالتهابات، عبر أجهزة الأعضاء المختلفة. PNPases هي إنزيمات تعدل نسب إينوزين-جوانوسين وهيبوكسانثين-زانثين، مما يساهم في تقليل الإجهاد التأكسدي والاستجابات الالتهابية. أظهرت نماذج الفئران أن 8-أمينوجوانين (8-AG)، وهو مثبط PNPase، يمكن أن يحمي من السكتات الدماغية، ويطيل العمر، ويحسن صحة القلب والأوعية الدموية، مما يشير إلى أن انعكاس العمر يحدث من 8-Ag.

تهدف الدراسة الحالية إلى تقييم ما إذا كانت الإمكانات العلاجية المضادة للشيخوخة لـ 8-Ag تمتد إلى AMD وأمراض الشبكية الأخرى المرتبطة بالعمر. استخدمت أنثى فئران فيشر 344 (F344) البالغة من العمر 22 شهرًا، مقسمة بالتساوي إلى حالات (8-Ag-FED) وضوابط (تغذيها المياه). تم إعطاء الحالات 5 ملغم / كغم من وزن الجسم (BW) بوزن 8-Ag-Ag-Ag-Ag المذاب في الماء. استغرقت الدراسة الأولى 8 أسابيع، ولكن تمت إعادة تقييم مجموعة فرعية من الناجين (1 مراقبة وحالتين) في نهاية 17 أسبوعًا لتقييم الآثار طويلة المدى لـ 8-Ag.

شملت الاختبارات التجريبية التصوير المقطعي التوافقي البصري للمجال الطيفي (SD-OCT)، والكيمياء المناعية (IHC)، ومخطط كهربية الشبكية (ERG) للتقييمات المورفولوجية لشبكية العين، وتحليل النسخ القائم على RNA-seq لتحليل الاستجابة المناعية (الالتهابية) والإجهاد، وتحليلات استقلاب البيورين، وتفاعل سلسلة البوليميراز في الوقت الحقيقي (RT-PCR) لتقدير التعبير الجيني والسيتوكيني.

نتائج الدراسة

بعد 8 أسابيع من التدخلات، أظهرت المقارنات بين فئران 8-Ag والفئران F344 التي تغذيها المياه أن المجموعة السابقة أظهرت الحفاظ على بنية الشبكية ووظيفتها بشكل أفضل من المجموعة الأخيرة. كشفت تقييمات SD-OCT عن تحسين سلامة المستقبلات الضوئية وزيادة سماكة الشبكية في الحالات مقارنة بالضوابط. أكدت تحليلات بيانات ERG هذه النتائج وأظهرت أن استجابات الشبكية للحالات تحسنت بشكل ملحوظ مقارنة بفئران المراقبة.

وجدت فحوصات IHC والنسيجية انخفاضًا كبيرًا في علامات الضرر التأكسدي في شبكية العين في الحالات. تم تقليل عدد الخلايا المبرمج في هذه الحالات بالمثل مقارنة بعدد الخلايا الضابطة. على وجه الخصوص، أظهرت الحالات استجابات مناعية مخففة على مستويات الجينات والبروتين، مما يسلط الضوء على التأثيرات الوقائية للأنسجة لـ 8-Ag. تم أيضًا تقليل السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل IL-33 و IL-1α في شبكية العين للحيوانات المعالجة.

أظهرت التقييمات الآلية أن الإجهاد التأكسدي (الدهون والحمض النووي) والاستجابات الالتهابية (نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة) تم تخفيفه بشكل كبير في الفئران التي تتغذى على 8-Ag مقارنة بنظيراتها التي تتغذى على الماء. الأهم من ذلك، أن وظيفة القضيب (العصوية) فقط قد تحسنت بشكل ملحوظ مع العلاج 8-Ag، في حين لم تظهر الوظيفة المخروطية (الضوئية) أي تغيير كبير بواسطة ERG، على الرغم من ملاحظة الحفاظ الإقليمي على بنية المخروط من الناحية النسيجية.

وكانت هذه النتائج أكثر إثارة للدهشة في الدراسة الممتدة (17 أسبوعا). في حين أن معدل الوفيات المرتفع لـ F344 عند 24 أسبوعًا سمح بتقييم حالتين فقط ومجموعة مراقبة واحدة، فقد أظهرت الحالات احتفاظها ببنية الشبكية ووظيفتها، في حين كان لدى المجموعة الضابطة فقدان كامل للرؤية تقريبًا. ومع ذلك، فإن العدد المحدود للغاية من الحيوانات في هذه المجموعة طويلة المدى يجعل هذه النتائج أولية للغاية ويجب تفسيرها بحذر.

الاستنتاجات

وسّعت الدراسة الحالية فوائد مكافحة الشيخوخة لـ 8-Ag، والتي تم وصفها سابقًا على أنها تخفف من أمراض القلب والأوعية الدموية والأعضاء المتعددة المرتبطة بالعمر. إنه يُظهر أنه حتى الجرعات المنخفضة (5 ملغم / كغم / يوم) من مثبط PNPase المُعطى عن طريق الفم يمكن أن تخفف بشكل كبير من تنكس الشبكية المرتبط بالعمر لدى الفئران عن طريق قمع الإجهاد التأكسدي وتقليل الالتهاب ودعم مورفولوجيا الشبكية ووظائفها في مورفولوجيا الشبكية ودعم المزيد من التحقيقات في النماذج الخاصة بـ AMD.

وفي حين تم الحفاظ على بعض التأثيرات لدى عدد صغير من الناجين على المدى الطويل، فإن البيانات المتعلقة بمدة الاستفادة تظل عالية الجودة. يجب أن تدرس الدراسات المستقبلية سلامة وفعالية المركب في النماذج البشرية في ظل ظروف سريرية خاضعة للرقابة.

مصادر: