Орален 8-аминогуанин защитава стареещите очи и запазва зрението в предклинично проучване

Орален 8-аминогуанин защитава стареещите очи и запазва зрението в предклинично проучване

Революционно проучване показва, че дневната перорална доза 8-аминогуанин може да предпази здравето на ретината и да забави загубата със стареенето, отваряйки нови пътища за лечение на дегенеративни очни заболявания.

В скорошно проучване, публикувано в спКомуникационна биологияизползва стари плъхове Fischer 344, за да изследва потенциала на перорално прилаган 8-аминогуанин (8-Ag) за защита срещу свързана с възрастта дегенерация на ретината. Основният експеримент продължи 8 седмици, като малка подгрупа животни беше проследена в продължение на 17 седмици поради високата смъртност в напреднала възраст. Интервенцията включваше осигуряване на 22-месечни плъхове с ниска доза 8-Ag-в питейна вода.

Резултатите от проучването подчертават защитните ефекти на 8-Ag срещу атрофия на ретината, като значително запазване на структурата и функцията на ретината се наблюдава само след 8 седмици на интервенция. Тези наблюдения, по-специално увеличената дебелина на ретината, подобрените отговори на електроретинограмата и подобрената цялост на фоторецепторите, бяха допълнително потвърдени в малката, дългосрочна (17-седмична) кохорта. Ограниченият размер на извадката обаче намалява статистическата сигурност. Трябва да се отбележи, че 8-Ag значително подобрява пръчковата (скотопична) функция, докато конусната (фотопична) функция не е спасена от 8-Ag, въпреки че хистологичният анализ разкрива запазване на конусната структура, особено в долната ретина. Тези резултати подчертават потенциала на 8-ags в бъдещи клинични интервенции при свързани с възрастта заболявания на ретината.

фон

По-възрастните хора са естествено податливи на няколко структурни и функционални промени в ретината, включително нервно изтъняване на ретината и намаляване на отговорите на електроретинограмата (ERG), както и загуба на фоторецептори. Дегенеративните заболявания като свързаната с възрастта дегенерация на макулата (AMD) колективно влияят върху „свързаната с възрастта дегенерация на ретината“, която оказва значително влияние върху ежедневните функции и качеството на живот (QOL) в тази уязвима, но нарастваща популация.

Предишни проучвания, използващи системи от модели на мишки, предполагат, че взаимодействието на множество екологични и генетични фактори влияе върху развитието на свързана с възрастта макулна дегенерация (AMD). По-специално, възрастта е изтъкната като основен непроменим рисков фактор за появата и прогресията на AMD, като проучванията оценяват четирикратно увеличение на честотата на AMD на всяко десетилетие след 55 години.

За съжаление, настоящите възможности за лечение на AMD са ограничени и въпреки че са идентифицирани някои рискови фактори (напр. тютюнопушене), механизмите, лежащи в основата на патологията на AMD, са слабо разбрани. Изясняването на окислителните, възпалителните и микроглиалните промени, свързани със стареенето, може да улесни разработването на бъдещи терапевтични интервенции за забавяне на прогресията на AMD.

Относно изследването

Предишни изследвания показват потенциала на пуриновите нуклеозидни фосфорилази (PNPases) в борбата със свързаните с възрастта състояния, особено оксидативен стрес и възпаление, в различни системи на органи. PNPases са ензими, които модулират съотношенията инозин-гуанозин и хипоксантин-ксантин, като по този начин допринасят за намален оксидативен стрес и възпалителни реакции. Миши модели са показали, че 8-аминогуанин (8-AG), инхибитор на PNPase, може да предпази от инсулти, да удължи живота и да подобри сърдечно-съдовото здраве, което предполага, че обръщането на възрастта настъпва от 8-Ag.

Настоящото проучване има за цел да оцени дали терапевтичният потенциал против стареене на 8-Ag се простира до AMD и други свързани с възрастта заболявания на ретината. Използвани са женски 22-месечни плъхове Fisher 344 (F344), разделени по равно на случаи (8-Ag-FED) и контроли (хранени с вода). На случаите са прилагани 5 mg/kg телесно тегло (BW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag тегло, разтворено във вода. Първото проучване продължи 8 седмици, но подгрупа от оцелели (1 контрола и 2 случая) беше преоценена в края на 17 седмици, за да се оценят дългосрочните ефекти на 8-Ag.

Експерименталните анализи включват спектрална домейн-оптична кохерентна томография (SD-OCT), имунохистохимия (IHC) и електроретинограма (ERG) за морфологични оценки на ретината, RNA-seq-базиран транскриптомен анализ за анализ на имунен (възпалителен) и стрес отговор, анализи на пуринов метаболом и полимеразна верижна реакция в реално време (RT-PCR) за количествено определяне на ген и експресия на цитокини.

Резултати от изследването

След 8 седмици интервенции, сравненията между 8-Ag и хранени с вода F344 плъхове показаха, че първата кохорта демонстрира значително по-добро запазване на структурата и функцията на ретината, отколкото последната кохорта. SD-OCT оценките разкриха подобрена цялост на фоторецепторите и увеличена дебелина на ретината в случаите в сравнение с контролите. Анализите на ERG данни потвърждават тези резултати и показват, че отговорите на ретината на случаите са значително подобрени в сравнение с контролните плъхове.

IHC и хистологичните анализи откриха значително намаляване на маркерите за окислително увреждане в ретината на случаите. Броят на апоптотичните клетки в тези случаи е сходно намален в сравнение с този на контролната група. По-специално, случаите показват отслабени имунни отговори на генни и протеинови нива, подчертавайки тъканно-защитните ефекти на 8-Ag. Специфични провъзпалителни цитокини като IL-33 и IL-1α също са намалени в ретината на третирани животни.

Механистичните оценки показват, че оксидативният стрес (липид и ДНК) и възпалителните реакции (микроглиална активност) са значително отслабени при плъхове, хранени с 8-Ag, в сравнение с техните двойници, хранени с вода. Важно е, че само пръчковата (скотопична) функция е значително подобрена с третиране с 8-Ag, докато конусната (фотопична) функция не показва значителна промяна от ERG, въпреки че хистологично се наблюдава регионално запазване на конусната структура.

Тези резултати са още по-впечатляващи в разширеното (17-седмично) проучване. Докато високата F344 смъртност на 24 седмици позволява оценка само на два случая и една контрола, случаите демонстрират запазена структура и функция на ретината, докато контролата има почти пълна загуба на зрение. Въпреки това, много ограниченият брой животни в тази дългосрочна група прави тези резултати много предварителни и трябва да се тълкуват предпазливо.

Изводи

Настоящото проучване разшири ползите против стареене на 8-Ag, описани по-рано като облекчаващи свързаните с възрастта сърдечно-съдови и мултиорганни състояния. Това показва, че дори ниски дози (5 mg/kg/ден) от перорално прилагания PNPase инхибитор могат значително да облекчат свързаната с възрастта дегенерация на ретината при плъхове чрез потискане на оксидативния стрес, намаляване на възпалението и поддържане на морфологията на ретината и функциите в морфологията на ретината и подпомагане на по-нататъшни изследвания в AMD-специфични модели.

Докато някои ефекти се запазват при малкия брой дългосрочно преживели, данните за продължителността на ползата остават с високо качество. Бъдещите проучвания трябва да изследват безопасността и ефективността на съединението при човешки модели при контролирани клинични условия.

източници: