Orální 8-Aminoguanin chrání stárnoucí oči a zachovává zrak v preklinické studii

Orální 8-Aminoguanin chrání stárnoucí oči a zachovává zrak v preklinické studii

Průkopnická studie ukazuje, že denní orální dávka 8-aminoguaninu může chránit zdraví sítnice a zpomalit ztrátu stárnutí, což otevírá nové cesty pro léčbu degenerativních očních onemocnění.

V nedávné studii publikované v časopiseKomunikační biologiepoužili staré krysy Fischer 344 ke zkoumání potenciálu orálně podávaného 8-aminoguaninu (8-Ag) při ochraně proti degeneraci sítnice související s věkem. Hlavní experiment trval 8 týdnů, malá podskupina zvířat byla sledována po dobu 17 týdnů z důvodu vysoké úmrtnosti ve stáří. Intervence zahrnovala poskytování nízké dávky 8-Ag-v pitné vodě krysám ve věku 22 měsíců.

Výsledky studie zdůrazňují ochranné účinky 8-Ag proti atrofii sítnice, přičemž významné zachování struktury a funkce sítnice bylo pozorováno již po 8 týdnech intervence. Tato pozorování, konkrétně zvýšená tloušťka sítnice, zlepšené odezvy elektroretinogramu a zvýšená integrita fotoreceptorů, byla dále potvrzena v malé, dlouhodobé (17týdenní) kohortě. Omezená velikost vzorku však snižuje statistickou jistotu. Je pozoruhodné, že 8-Ag významně zlepšilo tyčinkovou (skotopickou) funkci, zatímco čípkovou (fotopickou) funkci 8-Ag nezachránil, ačkoli histologická analýza odhalila zachování struktury čípku, zejména v dolní sítnici. Tyto výsledky zdůrazňují potenciál 8-ag v budoucích klinických intervencích u onemocnění sítnice souvisejících s věkem.

pozadí

Starší dospělí jsou přirozeně náchylní k několika strukturálním a funkčním změnám sítnice, včetně ztenčení nervové sítnice a poklesu odpovědí na elektroretinogramu (ERG), stejně jako ke ztrátě fotoreceptorů. Degenerativní onemocnění, jako je věkem podmíněná makulární degenerace (AMD), společně ovlivňují „s věkem podmíněnou degeneraci sítnice“, která výrazně ovlivňuje každodenní funkce a kvalitu života (QOL) v této zranitelné, ale stále rostoucí populaci.

Předchozí studie využívající myší modelové systémy naznačují, že interakce mnoha environmentálních a genetických faktorů ovlivňuje vývoj věkem podmíněné makulární degenerace (AMD). Zejména věk byl zdůrazněn jako primární neovlivnitelný rizikový faktor v incidenci a progresi AMD, přičemž studie odhadují čtyřnásobné zvýšení incidence AMD každých deset let po 55 letech.

Bohužel, současné možnosti léčby AMD jsou omezené, a přestože byly identifikovány některé rizikové faktory (např. kouření), mechanismy, které jsou základem patologie AMD, jsou špatně pochopeny. Objasnění oxidativních, zánětlivých a mikrogliálních změn spojených se stárnutím může usnadnit vývoj budoucích terapeutických intervencí ke zpomalení progrese AMD.

O studiu

Předchozí výzkum naznačil potenciál purinových nukleosidových fosforyláz (PNPas) v boji proti stavům souvisejícím s věkem, zejména oxidačnímu stresu a zánětu, napříč různými orgánovými systémy. PNPázy jsou enzymy, které modulují poměry inosin-guanosin a hypoxanthin-xanthin, čímž přispívají ke snížení oxidačního stresu a zánětlivých reakcí. Myší modely ukázaly, že 8-aminoguanin (8-AG), inhibitor PNPázy, může chránit před mrtvicí, prodloužit životnost a zlepšit kardiovaskulární zdraví, což naznačuje, že z 8-Ag dochází ke změně věku.

Cílem této studie je posoudit, zda se terapeutický potenciál 8-Ag proti stárnutí rozšiřuje na AMD a další onemocnění sítnice související s věkem. Byly použity samice krys Fisher 344 (F344) staré 22 měsíců, rovnoměrně rozdělené na případy (8-Ag-FED) a kontroly (krmené vodou). Případům bylo podáváno 5 mg/kg tělesné hmotnosti (BW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag hmotnosti rozpuštěné ve vodě. První studie trvala 8 týdnů, ale podskupina přeživších (1 kontrola a 2 případy) byla znovu posouzena na konci 17. týdne za účelem posouzení dlouhodobých účinků 8-Ag.

Experimentální testy zahrnovaly spektrální doménovou optickou koherentní tomografii (SD-OCT), imunohistochemii (IHC) a elektroretinogram (ERG) pro morfologická hodnocení sítnice, analýzu transkriptomů na bázi RNA-seq pro analýzu imunitní (zánětlivé) a stresové reakce, analýzy metabolomů purinů a exprese genové polymerázové řetězové reakce v reálném čase (RT-PCR).

Výsledky studie

Po 8 týdnech intervencí srovnání mezi 8-Ag a vodou krmenými krysami F344 ukázalo, že první kohorta prokázala významně lepší zachování struktury a funkce sítnice než druhá kohorta. Hodnocení SD-OCT odhalilo zlepšenou integritu fotoreceptorů a zvýšenou tloušťku sítnice v případech ve srovnání s kontrolami. Analýzy ERG dat potvrdily tyto výsledky a ukázaly, že retinální reakce případů byly významně zlepšeny ve srovnání s kontrolními potkany.

IHC a histologické testy nalezly významné snížení markerů oxidačního poškození v sítnicích případů. Počet apoptotických buněk byl v těchto případech podobně snížen ve srovnání s kontrolní skupinou. Zejména případy vykazovaly oslabené imunitní reakce na úrovni genů a proteinů, což zdůrazňovalo ochranné účinky 8-Ag na tkáň. Specifické prozánětlivé cytokiny, jako je IL-33 a IL-la, byly také sníženy v sítnicích léčených zvířat.

Mechanistická hodnocení ukázala, že oxidační stres (lipid a DNA) a zánětlivé reakce (mikrogliální aktivita) byly významně oslabeny u potkanů ​​krmených 8-Ag ve srovnání s jejich protějšky krmenými vodou. Důležité je, že pouze tyčinková (skotopická) funkce byla významně zlepšena léčbou 8-Ag, zatímco čípková (fotopická) funkce nevykazovala žádnou významnou změnu pomocí ERG, i když bylo histologicky pozorováno regionální zachování struktury čípku.

Tyto výsledky byly ještě výraznější v prodloužené (17týdenní) studii. Zatímco vysoká mortalita F344 po 24 týdnech umožnila vyhodnocení pouze dvou případů a jedné kontroly, případy prokázaly zachování struktury a funkce sítnice, zatímco kontrola měla téměř úplnou ztrátu zraku. Vzhledem k velmi omezenému počtu zvířat v této dlouhodobé skupině jsou však tyto výsledky velmi předběžné a měly by být interpretovány opatrně.

Závěry

Tato studie rozšířila přínosy 8-Ag proti stárnutí, dříve popsané jako zmírnění kardiovaskulárních a multiorgánových onemocnění souvisejících s věkem. Ukazuje, že i nízké dávky (5 mg/kg/den) perorálně podávaného inhibitoru PNPázy mohou významně zmírnit věkem podmíněnou degeneraci sítnice u potkanů ​​potlačením oxidačního stresu, snížením zánětu a podporou morfologie a funkcí sítnice v morfologii sítnice a podporou dalších výzkumů na modelech specifických pro AMD.

Zatímco některé účinky byly zachovány u malého počtu dlouhodobě přežívajících, údaje o délce přínosu zůstávají vysoce kvalitní. Budoucí studie by měly zkoumat bezpečnost a účinnost sloučeniny na lidských modelech za kontrolovaných klinických podmínek.

Zdroje: