Oral 8-aminoguanin beskytter aldrende øjne og bevarer synet i præklinisk undersøgelse

Oral 8-aminoguanin beskytter aldrende øjne og bevarer synet i præklinisk undersøgelse

En banebrydende undersøgelse viser, at en daglig oral dosis af 8-aminoguanin kan beskytte nethindens sundhed og bremse tabet med aldring, hvilket åbner nye veje til behandling af degenerative øjensygdomme.

I en nylig undersøgelse offentliggjort i tidsskriftetKommunikationsbiologibrugte gamle Fischer 344-rotter til at undersøge potentialet af oralt administreret 8-aminoguanin (8-Ag) til at beskytte mod aldersrelateret retinal degeneration. Hovedforsøget varede 8 uger, med en lille subkohorte af dyr fulgt i 17 uger på grund af høj dødelighed i alderdommen. Interventionen involverede at give 22 måneder gamle rotter en lav dosis 8-Ag-in drikkevand.

Undersøgelsesresultaterne fremhæver de beskyttende virkninger af 8-Ag mod nethindeatrofi, hvor signifikant bevarelse af nethindens struktur og funktion observeres efter kun 8 ugers intervention. Disse observationer, specifikt øget nethindetykkelse, forbedrede elektroretinogramresponser og forbedret fotoreceptorintegritet, blev yderligere bekræftet i den lille, langsigtede (17-ugers) kohorte. Den begrænsede stikprøvestørrelse reducerer dog den statistiske sikkerhed. Navnlig forbedrede 8-Ag signifikant stangens (scotopiske) funktion, mens keglefunktionen (fotopisk) ikke blev reddet af 8-Ag, selvom histologisk analyse afslørede bevarelse af keglestrukturen, især i den nedre nethinde. Disse resultater fremhæver potentialet af 8-ags i fremtidige kliniske interventioner i aldersrelaterede nethindesygdomme.

baggrund

Ældre voksne er naturligt modtagelige for adskillige strukturelle og funktionelle ændringer i nethinden, herunder udtynding af neural nethinde og fald i elektroretinogram (ERG)-responser, samt fotoreceptortab. Degenerative sygdomme som aldersrelateret makuladegeneration (AMD) påvirker kollektivt "aldersrelateret retinal degeneration", som i høj grad påvirker daglige funktioner og livskvalitet (QOL) i denne sårbare, men voksende befolkning.

Tidligere undersøgelser, der anvender musemodelsystemer, tyder på, at interaktionen mellem flere miljømæssige og genetiske faktorer påvirker udviklingen af ​​aldersrelateret makuladegeneration (AMD). Især er alder blevet fremhævet som en primær ikke-modificerbar risikofaktor i AMD forekomst og progression, med undersøgelser, der estimerer en firedobling i AMD forekomst hvert årti efter 55 år.

Desværre er de nuværende behandlingsmuligheder for AMD begrænsede, og selvom nogle risikofaktorer (f.eks. rygning) er blevet identificeret, er mekanismerne bag AMD-patologien dårligt forstået. Belysning af de oxidative, inflammatoriske og mikrogliale ændringer forbundet med aldring kan lette udviklingen af ​​fremtidige terapeutiske interventioner for at bremse udviklingen af ​​AMD.

Om studiet

Tidligere forskning har antydet potentialet af purin-nukleosid-phosphorylaser (PNPases) til at bekæmpe aldersrelaterede tilstande, især oxidativt stress og inflammation, på tværs af forskellige organsystemer. PNPaser er enzymer, der modulerer inosin-guanosin og hypoxanthin-xanthin-forhold og derved bidrager til reduceret oxidativt stress og inflammatoriske reaktioner. Musemodeller har vist, at 8-aminoguanin (8-AG), en PNPase-hæmmer, kan beskytte mod slagtilfælde, forlænge levetiden og forbedre kardiovaskulær sundhed, hvilket tyder på, at aldersændring sker fra 8-Ag.

Nærværende undersøgelse har til formål at vurdere, om det anti-aging terapeutiske potentiale af 8-Ag strækker sig til AMD og andre aldersrelaterede nethindesygdomme. Den brugte 22 måneder gamle Fisher 344 (F344) hunrotter, ligeligt opdelt i tilfælde (8-Ag-FED) og kontroller (vandfodret). Tilfælde blev indgivet 5 mg/kg legemsvægt (BW) af 8-Ag-Ag-Ag-Ag vægt opløst i vand. Det første studie varede 8 uger, men en subkohorte af overlevende (1 kontrol og 2 tilfælde) blev revurderet efter 17 uger for at vurdere langtidseffekterne af 8-Ag.

Eksperimentelle assays inkluderede spektral domæne-optisk kohærenstomografi (SD-OCT), immunhistokemi (IHC) og elektroretinogram (ERG) til retinal morfologiske vurderinger, RNA-seq-baseret transkriptomanalyse til immun (inflammatorisk) og stressresponsanalyse, purinmetabolomanalyser og real-time polymerase- og cytokinreaktion (RT-PCR) udtryk.

Studieresultater

Efter 8 ugers interventioner viste sammenligninger mellem 8-Ag og vandfodrede F344-rotter, at den førstnævnte kohorte viste signifikant bedre bevaring af nethindens struktur og funktion end den sidstnævnte kohorte. SD-OCT-vurderinger afslørede forbedret fotoreceptorintegritet og øget nethindetykkelse i tilfælde sammenlignet med kontroller. ERG-dataanalyser bekræftede disse resultater og viste, at tilfældenes retinale respons var signifikant forbedret sammenlignet med kontrolrotter.

IHC og histologiske assays fandt signifikante reduktioner i oxidative skadesmarkører i tilfældenes nethinder. Antallet af apoptotiske celler i disse tilfælde blev tilsvarende reduceret sammenlignet med kontrolgruppens. Især viste tilfælde svækkede immunresponser på gen- og proteinniveauer, hvilket fremhævede de vævsbeskyttende virkninger af 8-Ag. Specifikke proinflammatoriske cytokiner såsom IL-33 og IL-1a blev også reduceret i nethinderne hos behandlede dyr.

Mekanistiske vurderinger viste, at oxidativt stress (lipid og DNA) og inflammatoriske responser (mikroglial aktivitet) var signifikant svækket hos 8-Ag-fodrede rotter sammenlignet med deres vandfodrede modstykker. Det er vigtigt, at kun stavens (scotopiske) funktion blev signifikant forbedret med 8-Ag behandling, mens keglefunktionen (fotopisk) ikke viste nogen signifikant ændring af ERG, selvom regional bevarelse af keglestruktur blev observeret histologisk.

Disse resultater var endnu mere slående i den udvidede (17-ugers) undersøgelse. Mens den høje F344-dødelighed efter 24 uger kun tillod evaluering af to tilfælde og én kontrol, viste tilfældene bibeholdt nethindestruktur og funktion, mens kontrollen havde næsten fuldstændigt tab af synet. Det meget begrænsede antal dyr i denne langtidsgruppe gør imidlertid disse resultater meget foreløbige og bør fortolkes med forsigtighed.

Konklusioner

Den nuværende undersøgelse udvidede anti-aging fordelene ved 8-Ag, som tidligere er beskrevet som lindring af aldersrelaterede kardiovaskulære og multiorgan-tilstande. Det viser, at selv lave doser (5 mg/kg/dag) af den oralt administrerede PNPase-hæmmer kan afhjælpe aldersrelateret retinal degeneration hos rotter signifikant ved at undertrykke oxidativt stress, reducere inflammation og understøtte nethindens morfologi og funktioner i nethindens morfologi og understøtte yderligere undersøgelser i AMD-specifikke modeller.

Mens nogle virkninger blev opretholdt hos det lille antal langtidsoverlevere, forbliver dataene om varigheden af ​​fordelen af ​​høj kvalitet. Fremtidige undersøgelser bør undersøge stoffets sikkerhed og effektivitet i humane modeller under kontrollerede kliniske forhold.

Kilder: