Η από του στόματος 8-αμινογουανίνη προστατεύει τα γερασμένα μάτια και διατηρεί την όραση στην προκλινική μελέτη

Η από του στόματος 8-αμινογουανίνη προστατεύει τα γερασμένα μάτια και διατηρεί την όραση στην προκλινική μελέτη

Μια πρωτοποριακή μελέτη δείχνει ότι μια ημερήσια από του στόματος δόση 8-αμινογουανίνης μπορεί να προστατεύσει την υγεία του αμφιβληστροειδούς και να επιβραδύνει την απώλεια με τη γήρανση, ανοίγοντας νέους δρόμους για τη θεραπεία εκφυλιστικών οφθαλμικών παθήσεων.

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόΒιολογία της Επικοινωνίαςχρησιμοποίησε ηλικιωμένους αρουραίους Fischer 344 για να διερευνήσει τη δυνατότητα της από του στόματος χορηγούμενης 8-αμινογουανίνης (8-Ag) στην προστασία από τον εκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς που σχετίζεται με την ηλικία. Το κύριο πείραμα διήρκεσε 8 εβδομάδες, με μια μικρή υποκοόρτη ζώων να ακολουθείται για 17 εβδομάδες λόγω της υψηλής θνησιμότητας σε μεγάλη ηλικία. Η παρέμβαση περιελάμβανε την παροχή σε αρουραίους 22 μηνών χαμηλής δόσης πόσιμου νερού 8-Ag.

Τα αποτελέσματα της μελέτης υπογραμμίζουν τις προστατευτικές επιδράσεις του 8-Ag έναντι της ατροφίας του αμφιβληστροειδούς, με σημαντική διατήρηση της δομής και της λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς να παρατηρείται μόνο μετά από 8 εβδομάδες παρέμβασης. Αυτές οι παρατηρήσεις, συγκεκριμένα το αυξημένο πάχος του αμφιβληστροειδούς, οι βελτιωμένες αποκρίσεις του ηλεκτροαμφιβληστροειδούς και η ενισχυμένη ακεραιότητα του φωτοϋποδοχέα, επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω στη μικρή, μακροχρόνια κοόρτη (17 εβδομάδων). Ωστόσο, το περιορισμένο μέγεθος του δείγματος μειώνει τη στατιστική βεβαιότητα. Συγκεκριμένα, το 8-Ag βελτίωσε σημαντικά τη λειτουργία της ράβδου (σκοτοπική), ενώ η λειτουργία του κώνου (φωτογραφική) δεν διασώθηκε από το 8-Ag, αν και η ιστολογική ανάλυση αποκάλυψε τη διατήρηση της δομής του κώνου, ιδιαίτερα στον κάτω αμφιβληστροειδή. Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν τη δυνατότητα των 8-ag σε μελλοντικές κλινικές παρεμβάσεις σε ασθένειες του αμφιβληστροειδούς που σχετίζονται με την ηλικία.

φόντο

Οι ηλικιωμένοι είναι εκ φύσεως ευαίσθητοι σε διάφορες δομικές και λειτουργικές αλλαγές του αμφιβληστροειδούς, συμπεριλαμβανομένης της νευρικής λέπτυνσης του αμφιβληστροειδούς και της μείωσης των αποκρίσεων του ηλεκτροαμφιβληστροειδούς (ERG), καθώς και της απώλειας φωτοϋποδοχέων. Εκφυλιστικές ασθένειες όπως η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD) επηρεάζουν συλλογικά την «ηλικιακή εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς», η οποία επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τις καθημερινές λειτουργίες και την ποιότητα ζωής (QOL) σε αυτόν τον ευάλωτο αλλά αυξανόμενο πληθυσμό.

Προηγούμενες μελέτες που χρησιμοποιούν συστήματα μοντέλων ποντικών υποδηλώνουν ότι η αλληλεπίδραση πολλαπλών περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων επηρεάζει την ανάπτυξη της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD). Ειδικότερα, η ηλικία έχει επισημανθεί ως πρωταρχικός μη τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου στην επίπτωση και την εξέλιξη της AMD, με μελέτες που εκτιμούν τετραπλάσια αύξηση της επίπτωσης AMD κάθε δεκαετία μετά από 55 χρόνια.

Δυστυχώς, οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές για την AMD είναι περιορισμένες και παρόλο που έχουν εντοπιστεί ορισμένοι παράγοντες κινδύνου (π. Η αποσαφήνιση των οξειδωτικών, φλεγμονωδών και μικρογλοιακών αλλαγών που σχετίζονται με τη γήρανση μπορεί να διευκολύνει την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπευτικών παρεμβάσεων για την επιβράδυνση της εξέλιξης της AMD.

Σχετικά με τη μελέτη

Προηγούμενη έρευνα έχει προτείνει τη δυνατότητα των νουκλεοσιδικών φωσφορυλασών πουρίνης (PNPases) στην καταπολέμηση παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία, ιδιαίτερα του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής, σε διάφορα συστήματα οργάνων. Οι PNPases είναι ένζυμα που ρυθμίζουν τις αναλογίες ινοσίνης-γουανοσίνης και υποξανθίνης-ξανθίνης, συμβάλλοντας έτσι σε μειωμένο οξειδωτικό στρες και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Μοντέλα ποντικιών έχουν δείξει ότι η 8-αμινογουανίνη (8-AG), ένας αναστολέας της PNPase, μπορεί να προστατεύσει από εγκεφαλικά επεισόδια, να παρατείνει τη διάρκεια ζωής και να βελτιώσει την καρδιαγγειακή υγεία, υποδηλώνοντας ότι η αντιστροφή της ηλικίας συμβαίνει από το 8-Ag.

Η παρούσα μελέτη στοχεύει να αξιολογήσει εάν η αντιγηραντική θεραπευτική δυνατότητα του 8-Ag επεκτείνεται στην AMD και σε άλλες ασθένειες του αμφιβληστροειδούς που σχετίζονται με την ηλικία. Χρησιμοποίησε θηλυκούς αρουραίους Fisher 344 (F344) 22 μηνών, εξίσου χωρισμένους σε περιπτώσεις (8-Ag-FED) και μάρτυρες (τρέφονται με νερό). Στις περιπτώσεις χορηγήθηκαν 5 mg/kg σωματικού βάρους (BW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag βάρους διαλυμένο σε νερό. Η πρώτη μελέτη διήρκεσε 8 εβδομάδες, αλλά μια υποκοόρτη επιζώντων (1 έλεγχος και 2 περιπτώσεις) επαναξιολογήθηκε στο τέλος των 17 εβδομάδων για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων του 8-Ag.

Οι πειραματικές δοκιμασίες περιελάμβαναν τομογραφία συνοχής φασματικής οπτικής περιοχής (SD-OCT), ανοσοϊστοχημεία (IHC) και ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα (ERG) για μορφολογικές εκτιμήσεις αμφιβληστροειδούς, ανάλυση μεταγραφώματος με βάση RNA για ανάλυση ανοσολογικής (φλεγμονώδους) και απόκρισης στρες, αναλύσεις πουρίνης μεταβολισμού πολυμερούς της αντίδρασης σε πραγματικό χρόνο έκφραση κυτοκίνης.

Αποτελέσματα μελέτης

Μετά από 8 εβδομάδες παρεμβάσεων, οι συγκρίσεις μεταξύ αρουραίων 8-Ag και F344 που τρέφονταν με νερό έδειξαν ότι η πρώτη κοόρτη έδειξε σημαντικά καλύτερη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς από την τελευταία ομάδα. Οι αξιολογήσεις SD-OCT αποκάλυψαν βελτιωμένη ακεραιότητα φωτοϋποδοχέα και αυξημένο πάχος αμφιβληστροειδούς σε περιπτώσεις σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Οι αναλύσεις δεδομένων ERG επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα και έδειξαν ότι οι αποκρίσεις του αμφιβληστροειδούς των περιπτώσεων βελτιώθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με τους αρουραίους ελέγχου.

Οι IHC και οι ιστολογικές αναλύσεις βρήκαν σημαντικές μειώσεις στους δείκτες οξειδωτικής βλάβης στον αμφιβληστροειδή των περιπτώσεων. Ο αριθμός των αποπτωτικών κυττάρων σε αυτές τις περιπτώσεις μειώθηκε παρόμοια σε σύγκριση με αυτόν της ομάδας ελέγχου. Συγκεκριμένα, τα κρούσματα έδειξαν εξασθενημένες ανοσολογικές αποκρίσεις στα επίπεδα γονιδίων και πρωτεϊνών, υπογραμμίζοντας τις προστατευτικές επιδράσεις των ιστών του 8-Ag. Οι ειδικές προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η IL-33 και η IL-1α μειώθηκαν επίσης στους αμφιβληστροειδή των ζώων που έλαβαν θεραπεία.

Οι μηχανιστικές εκτιμήσεις έδειξαν ότι το οξειδωτικό στρες (λιπίδιο και DNA) και οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις (μικρογλοιακή δραστηριότητα) μετριάστηκαν σημαντικά σε αρουραίους που τρέφονταν με 8-Ag σε σύγκριση με τους αντίστοιχους που τρέφονταν με νερό. Είναι σημαντικό ότι μόνο η λειτουργία της ράβδου (σκοτοπική) βελτιώθηκε σημαντικά με τη θεραπεία με 8-Ag, ενώ η λειτουργία του κώνου (φωτογραφική) δεν έδειξε σημαντική αλλαγή από το ERG, αν και παρατηρήθηκε ιστολογικά τοπική διατήρηση της δομής του κώνου.

Αυτά τα αποτελέσματα ήταν ακόμη πιο εντυπωσιακά στην εκτεταμένη μελέτη (17 εβδομάδων). Ενώ η υψηλή θνησιμότητα F344 στις 24 εβδομάδες επέτρεψε την αξιολόγηση μόνο δύο περιπτώσεων και ενός ελέγχου, οι περιπτώσεις έδειξαν διατήρηση της δομής και της λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς, ενώ ο έλεγχος είχε σχεδόν πλήρη απώλεια όρασης. Ωστόσο, ο πολύ περιορισμένος αριθμός ζώων σε αυτήν την μακροχρόνια ομάδα καθιστά αυτά τα αποτελέσματα πολύ προκαταρκτικά και θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

συμπεράσματα

Η παρούσα μελέτη επέκτεινε τα αντιγηραντικά οφέλη του 8-Ag, που προηγουμένως είχε περιγραφεί ως ανακούφιση των καρδιαγγειακών και πολυοργανικών παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία. Δείχνει ότι ακόμη και χαμηλές δόσεις (5 mg/kg/ημέρα) του από του στόματος χορηγούμενου αναστολέα PNPase μπορούν να ανακουφίσουν σημαντικά τον σχετιζόμενο με την ηλικία εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε αρουραίους, καταστέλλοντας το οξειδωτικό στρες, μειώνοντας τη φλεγμονή και υποστηρίζοντας τη μορφολογία και τις λειτουργίες του αμφιβληστροειδούς στη μορφολογία του αμφιβληστροειδούς και υποστηρίζοντας περαιτέρω ειδικές έρευνες στην AMD.

Ενώ ορισμένες επιπτώσεις διατηρήθηκαν στον μικρό αριθμό των μακροχρόνια επιζώντων, τα δεδομένα σχετικά με τη διάρκεια της παροχής παραμένουν υψηλής ποιότητας. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ένωσης σε ανθρώπινα μοντέλα υπό ελεγχόμενες κλινικές συνθήκες.

Πηγές: