La 8-aminoguanina oral protege los ojos envejecidos y preserva la visión en un estudio preclínico

La 8-aminoguanina oral protege los ojos envejecidos y preserva la visión en un estudio preclínico

Un estudio innovador muestra que una dosis oral diaria de 8-aminoguanina puede proteger la salud de la retina y retardar la pérdida con el envejecimiento, abriendo nuevas vías para el tratamiento de enfermedades oculares degenerativas.

En un estudio reciente publicado en la revistaBiología de la comunicaciónutilizaron ratas Fischer 344 de edad avanzada para investigar el potencial de la 8-aminoguanina (8-Ag) administrada por vía oral para proteger contra la degeneración de la retina relacionada con la edad. El experimento principal duró 8 semanas, con una pequeña subcohorte de animales seguida durante 17 semanas debido a la alta mortalidad en la vejez. La intervención implicó suministrar a ratas de 22 meses una dosis baja de 8-Ag-en agua potable.

Los resultados del estudio resaltan los efectos protectores del 8-Ag contra la atrofia de la retina, observándose una preservación significativa de la estructura y función de la retina después de solo 8 semanas de intervención. Estas observaciones, específicamente el aumento del grosor de la retina, la mejora de las respuestas del electrorretinograma y la mejora de la integridad de los fotorreceptores, se confirmaron aún más en la cohorte pequeña a largo plazo (17 semanas). Sin embargo, el tamaño limitado de la muestra reduce la certeza estadística. En particular, el 8-Ag mejoró significativamente la función de los bastones (escotópica), mientras que la función del cono (fotópica) no fue rescatada por el 8-Ag, aunque el análisis histológico reveló la preservación de la estructura del cono, particularmente en la retina inferior. Estos resultados resaltan el potencial de 8-ags en futuras intervenciones clínicas en enfermedades de la retina relacionadas con la edad.

fondo

Los adultos mayores son naturalmente susceptibles a varios cambios estructurales y funcionales de la retina, incluido el adelgazamiento neural de la retina y la disminución de las respuestas del electrorretinograma (ERG), así como la pérdida de fotorreceptores. Las enfermedades degenerativas como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) influyen colectivamente en la "degeneración de la retina relacionada con la edad", que afecta en gran medida las funciones diarias y la calidad de vida (CV) en esta población vulnerable pero en crecimiento.

Estudios anteriores que utilizaron sistemas modelo de ratón sugieren que la interacción de múltiples factores ambientales y genéticos influye en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). En particular, se ha destacado la edad como un factor de riesgo primario no modificable en la incidencia y progresión de la DMAE, y los estudios estiman un aumento de cuatro veces en la incidencia de DMAE cada década después de los 55 años.

Desafortunadamente, las opciones de tratamiento actuales para la DMAE son limitadas y, aunque se han identificado algunos factores de riesgo (por ejemplo, fumar), los mecanismos subyacentes a la patología de la DMAE no se conocen bien. Esclarecer los cambios oxidativos, inflamatorios y microgliales asociados con el envejecimiento puede facilitar el desarrollo de futuras intervenciones terapéuticas para frenar la progresión de la DMAE.

Sobre el estudio

Investigaciones anteriores han sugerido el potencial de las purina nucleósidos fosforilasas (PNPasas) para combatir las afecciones relacionadas con la edad, en particular el estrés oxidativo y la inflamación, en varios sistemas de órganos. Las PNPasas son enzimas que modulan las proporciones de inosina-guanosina e hipoxantina-xantina, contribuyendo así a reducir el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias. Los modelos de ratón han demostrado que la 8-aminoguanina (8-AG), un inhibidor de la PNPasa, puede proteger contra los accidentes cerebrovasculares, prolongar la vida útil y mejorar la salud cardiovascular, lo que sugiere que la edad se revierte a partir del 8-Ag.

El presente estudio tiene como objetivo evaluar si el potencial terapéutico antienvejecimiento del 8-Ag se extiende a la DMAE y otras enfermedades de la retina relacionadas con la edad. Se utilizaron ratas Fisher 344 (F344) hembra de 22 meses, divididas equitativamente en casos (8-Ag-FED) y controles (alimentados con agua). A los casos se les administraron 5 mg/kg de peso corporal (PC) de 8-Ag-Ag-Ag-Ag disueltos en agua. El primer estudio duró 8 semanas, pero una subcohorte de supervivientes (1 control y 2 casos) fue reevaluada al final de las 17 semanas para evaluar los efectos a largo plazo del 8-Ag.

Los ensayos experimentales incluyeron tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT), inmunohistoquímica (IHC) y electrorretinograma (ERG) para evaluaciones morfológicas de la retina, análisis del transcriptoma basado en secuencias de ARN para análisis de respuesta inmune (inflamatoria) y al estrés, análisis del metaboloma de purina y reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para la cuantificación de la expresión de genes y citocinas.

Resultados del estudio

Después de 8 semanas de intervenciones, las comparaciones entre ratas F344 alimentadas con 8-Ag y con agua mostraron que la primera cohorte demostró una preservación significativamente mejor de la estructura y función de la retina que la última cohorte. Las evaluaciones SD-OCT revelaron una mejor integridad de los fotorreceptores y un mayor grosor de la retina en los casos en comparación con los controles. Los análisis de datos de ERG confirmaron estos resultados y mostraron que las respuestas retinianas de los casos mejoraron significativamente en comparación con las ratas de control.

Los ensayos histológicos y de IHC encontraron reducciones significativas en los marcadores de daño oxidativo en las retinas de los casos. El número de células apoptóticas en estos casos se redujo de manera similar en comparación con el del grupo de control. En particular, los casos mostraron respuestas inmunes atenuadas a nivel de genes y proteínas, destacando los efectos protectores del tejido del 8-Ag. Citoquinas proinflamatorias específicas como IL-33 e IL-1α también se redujeron en las retinas de los animales tratados.

Las evaluaciones mecanicistas mostraron que el estrés oxidativo (lípidos y ADN) y las respuestas inflamatorias (actividad microglial) se atenuaron significativamente en ratas alimentadas con 8-Ag en comparación con sus contrapartes alimentadas con agua. Es importante destacar que solo la función de los bastones (escotópica) mejoró significativamente con el tratamiento con 8-Ag, mientras que la función de los conos (fotópica) no mostró cambios significativos mediante ERG, aunque histológicamente se observó la preservación regional de la estructura del cono.

Estos resultados fueron aún más sorprendentes en el estudio extendido (17 semanas). Si bien la alta mortalidad de F344 a las 24 semanas permitió la evaluación de solo dos casos y un control, los casos demostraron conservación de la estructura y función de la retina, mientras que el control tuvo una pérdida casi completa de la visión. Sin embargo, el número muy limitado de animales en este grupo a largo plazo hace que estos resultados sean muy preliminares y deben interpretarse con precaución.

Conclusiones

El presente estudio amplió los beneficios antienvejecimiento del 8-Ag, descrito anteriormente como un alivio de las afecciones cardiovasculares y multiorgánicas relacionadas con la edad. Muestra que incluso dosis bajas (5 mg/kg/día) del inhibidor de la PNPasa administrado por vía oral pueden aliviar significativamente la degeneración de la retina relacionada con la edad en ratas al suprimir el estrés oxidativo, reducir la inflamación y apoyar la morfología y las funciones de la retina y respaldar más investigaciones en modelos específicos de AMD.

Si bien algunos efectos se mantuvieron en el pequeño número de supervivientes a largo plazo, los datos sobre la duración del beneficio siguen siendo de alta calidad. Los estudios futuros deberían examinar la seguridad y eficacia del compuesto en modelos humanos en condiciones clínicas controladas.

Fuentes: