Suukaudne 8-aminoguaniin kaitseb vananevaid silmi ja säilitab nägemise prekliinilises uuringus

Suukaudne 8-aminoguaniin kaitseb vananevaid silmi ja säilitab nägemise prekliinilises uuringus

Murranguline uuring näitab, et 8-aminoguaniini päevane suukaudne annus võib kaitsta võrkkesta tervist ja aeglustada vananemisega kaasnevat kaotust, avades uusi võimalusi degeneratiivsete silmahaiguste raviks.

Hiljutises ajakirjas avaldatud uuringusSuhtlusbioloogiakasutas vanuses Fischer 344 rotte, et uurida suukaudselt manustatud 8-aminoguaniini (8-Ag) potentsiaali kaitsta vanusega seotud võrkkesta degeneratsiooni eest. Põhikatse kestis 8 nädalat, väikest alamrühma loomi jälgiti 17 nädalat kõrge suremuse tõttu vanemas eas. Sekkumine hõlmas 22-kuustele rottidele väikese annuse 8-Ag-ga joogivett.

Uuringutulemused rõhutavad 8-Ag kaitsvat toimet võrkkesta atroofia vastu, kusjuures võrkkesta struktuuri ja funktsiooni olulist säilimist täheldati juba pärast 8-nädalast sekkumist. Neid tähelepanekuid, täpsemalt võrkkesta paksuse suurenemist, elektroretinogrammi paranenud vastuseid ja fotoretseptorite terviklikkust, kinnitati veelgi väikeses, pikaajalises (17-nädalases) kohordis. Piiratud valimi suurus vähendab aga statistilist kindlust. Eelkõige parandas 8-Ag märkimisväärselt varda (skotoopset) funktsiooni, samas kui koonuse (fotoopiline) funktsiooni 8-Ag ei päästnud, kuigi histoloogiline analüüs näitas koonuse struktuuri säilimist, eriti võrkkesta alumises osas. Need tulemused toovad esile 8-agse potentsiaali tulevastes kliinilistes sekkumistes vanusega seotud võrkkesta haiguste korral.

taustal

Vanemad täiskasvanud on loomulikult vastuvõtlikud mitmetele võrkkesta struktuursetele ja funktsionaalsetele muutustele, sealhulgas neuraalse võrkkesta hõrenemisele ja elektroretinogrammi (ERG) reaktsioonide vähenemisele, samuti fotoretseptorite kadumisele. Degeneratiivsed haigused, nagu vanusega seotud kollatähni degeneratsioon (AMD) mõjutavad ühiselt "vanusega seotud võrkkesta degeneratsiooni", mis mõjutavad oluliselt selle haavatava, kuid kasvava elanikkonna igapäevast funktsiooni ja elukvaliteeti (QOL).

Varasemad uuringud hiiremudelisüsteemidega viitavad sellele, et mitmete keskkonna- ja geneetiliste tegurite koostoime mõjutab vanusega seotud makuladegeneratsiooni (AMD) arengut. Eelkõige on vanust esile tõstetud kui peamist mittemuutuvat riskitegurit AMD esinemissageduse ja progresseerumise osas, uuringutes hinnati AMD esinemissageduse neljakordset suurenemist igal kümnendil pärast 55 aastat.

Kahjuks on praegused AMD ravivõimalused piiratud ja kuigi mõned riskitegurid (nt suitsetamine) on tuvastatud, on AMD patoloogia aluseks olevad mehhanismid halvasti mõistetavad. Vananemisega seotud oksüdatiivsete, põletikuliste ja mikrogliaalsete muutuste selgitamine võib hõlbustada tulevaste terapeutiliste sekkumiste väljatöötamist, et aeglustada AMD progresseerumist.

Uuringu kohta

Varasemad uuringud on näidanud puriinnukleosiidfosforülaaside (PNPaaside) potentsiaali vanusega seotud seisundite, eriti oksüdatiivse stressi ja põletiku vastu võitlemisel erinevates organsüsteemides. PNPaasid on ensüümid, mis moduleerivad inosiin-guanosiini ja hüpoksantiini-ksantiini suhet, aidates seeläbi kaasa oksüdatiivse stressi ja põletikuliste reaktsioonide vähenemisele. Hiiremudelid on näidanud, et 8-aminoguaniin (8-AG), PNPaasi inhibiitor, võib kaitsta insultide eest, pikendada eluiga ja parandada südame-veresoonkonna tervist, mis viitab sellele, et alates 8-Ag-st toimub vanuse pöördumine.

Käesoleva uuringu eesmärk on hinnata, kas 8-Ag vananemisvastane terapeutiline potentsiaal laieneb AMD-le ja teistele vanusega seotud võrkkesta haigustele. Selles kasutati emaseid 22-kuuseid Fisher 344 (F344) rotte, kes jaotati võrdselt juhtumiteks (8-Ag-FED) ja kontrollideks (veega toidetud). Juhtudele manustati 5 mg/kg kehakaalu kohta (BW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag, mis oli lahustatud vees. Esimene uuring kestis 8 nädalat, kuid 17 nädala lõpus hinnati uuesti ellujäänute alamrühma (1 kontroll- ja 2 juhtumit), et hinnata 8-Ag pikaajalist mõju.

Eksperimentaalsed testid hõlmasid spektraaldomeeni-optilist koherentsustomograafiat (SD-OCT), immunohistokeemiat (IHC) ja elektroretinogrammi (ERG) võrkkesta morfoloogilisteks hindamisteks, RNA-seq-põhist transkriptoomianalüüsi immuunsüsteemi (põletikulise) ja stressivastuse analüüsi jaoks, puriini metaboolse analüüsi ning reaalajas polümeraasi polümeraasi ekspressiooni ahelreaktsiooni ja RT-kvalifikatsiooni ahelreaktsiooni.

Uuringu tulemused

Pärast 8-nädalast sekkumist näitasid 8-Ag ja veega toidetud F344 rottide võrdlused, et esimene kohort näitas võrkkesta struktuuri ja funktsiooni oluliselt paremat säilimist kui teine ​​rühm. SD-OCT hinnangud näitasid kontrollidega võrreldes paremat fotoretseptori terviklikkust ja suurenenud võrkkesta paksust. ERG andmete analüüsid kinnitasid neid tulemusi ja näitasid, et juhtude võrkkesta vastused olid kontrollrottidega võrreldes oluliselt paranenud.

IHC ja histoloogilised analüüsid leidsid oksüdatiivsete kahjustuste markerite olulist vähenemist juhtude võrkkestas. Nendel juhtudel vähenes apoptootiliste rakkude arv sarnaselt kontrollrühma omaga. Eelkõige näitasid juhtumid nõrgenenud immuunvastuseid geeni- ja valgutasemel, rõhutades 8-Ag kudesid kaitsvat toimet. Spetsiifilised põletikueelsed tsütokiinid, nagu IL-33 ja IL-1α, vähenesid ka ravitud loomade võrkkestas.

Mehhaanilised hinnangud näitasid, et oksüdatiivne stress (lipiid ja DNA) ja põletikulised reaktsioonid (mikrogliaalne aktiivsus) nõrgenesid oluliselt 8-Ag-ga toidetud rottidel võrreldes nende veega toidetud kolleegidega. Oluline on see, et 8-Ag-raviga paranes oluliselt ainult varda (skotoopiline) funktsioon, samas kui koonuse (fotoopiline) funktsioon ei näidanud ERG olulist muutust, kuigi histoloogiliselt täheldati koonuse struktuuri piirkondlikku säilimist.

Need tulemused olid pikendatud (17-nädalase) uuringus veelgi silmatorkavamad. Kui kõrge F344 suremus 24. nädalal võimaldas hinnata ainult kahte haigusjuhtu ja ühte kontrolli, siis nendel juhtudel oli võrkkesta struktuur ja funktsioon säilinud, samas kui kontrollrühmal oli peaaegu täielik nägemiskaotus. Kuid selle pikaajalise rühma loomade väga piiratud arv muudab need tulemused väga esialgseks ja neid tuleks tõlgendada ettevaatusega.

Järeldused

Käesolev uuring laiendas 8-Ag vananemisvastaseid eeliseid, mida varem kirjeldati kui vananemisega seotud kardiovaskulaarsete ja mitme elundiga seotud seisundite leevendamist. See näitab, et isegi väikesed suukaudselt manustatud PNPaasi inhibiitori annused (5 mg/kg/päevas) võivad märkimisväärselt leevendada vanusega seotud võrkkesta degeneratsiooni rottidel, pärssides oksüdatiivset stressi, vähendades põletikku ning toetades võrkkesta morfoloogiat ja funktsioone võrkkesta morfoloogias ning toetades edasisi uuringuid AMD-spetsiifilistes mudelites.

Kuigi mõned mõjud säilisid väikese arvu pikaajaliste ellujäänute puhul, on andmed hüvitise kestuse kohta endiselt kvaliteetsed. Tulevased uuringud peaksid uurima ühendi ohutust ja efektiivsust inimmudelites kontrollitud kliinilistes tingimustes.

Allikad: