Oraalinen 8-aminoguaniini suojaa ikääntyviä silmiä ja säilyttää näön prekliinisissä tutkimuksissa

Oraalinen 8-aminoguaniini suojaa ikääntyviä silmiä ja säilyttää näön prekliinisissä tutkimuksissa

Uraauurtava tutkimus osoittaa, että päivittäinen oraalinen annos 8-aminoguaniinia voi suojata verkkokalvon terveyttä ja hidastaa ikääntymisen myötä tapahtuvaa häviämistä, mikä avaa uusia mahdollisuuksia rappeuttavien silmäsairauksien hoitoon.

Tuoreessa lehdessä julkaistussa tutkimuksessaKommunikaatiobiologiakäytti ikääntyneitä Fischer 344 -rottia tutkiakseen suun kautta annetun 8-aminoguaniinin (8-Ag) potentiaalia suojautua ikään liittyvältä verkkokalvon rappeutumiselta. Pääkoe kesti 8 viikkoa, ja pientä eläinten alaryhmää seurattiin 17 viikon ajan korkean vanhuuden kuolleisuuden vuoksi. Interventiossa 22 kuukauden ikäisille rotille annettiin pieni annos 8-Ag:tä juomavedessä.

Tutkimustulokset korostavat 8-Ag:n suojaavia vaikutuksia verkkokalvon surkastumista vastaan, ja verkkokalvon rakenteen ja toiminnan merkittävää säilymistä havaitaan vain 8 viikon hoidon jälkeen. Nämä havainnot, erityisesti lisääntynyt verkkokalvon paksuus, parantuneet elektroretinogrammivasteet ja parantunut fotoreseptorin eheys, vahvistettiin edelleen pienessä, pitkäaikaisessa (17 viikon) kohortissa. Rajoitettu otoskoko heikentää kuitenkin tilastollista varmuutta. Erityisesti 8-Ag paransi merkittävästi sauvan (skotooppisen) toimintaa, kun taas 8-Ag ei pelastanut kartiotoimintoa (fotooppinen), vaikka histologinen analyysi paljasti kartiorakenteen säilymisen, erityisesti verkkokalvon alaosassa. Nämä tulokset korostavat 8-ag:n potentiaalia tulevissa kliinisissä interventioissa ikään liittyvissä verkkokalvosairauksissa.

tausta

Vanhemmat aikuiset ovat luonnostaan ​​alttiita useille verkkokalvon rakenteellisille ja toiminnallisille muutoksille, mukaan lukien hermoston verkkokalvon oheneminen ja elektroretinogrammi (ERG) -vasteiden väheneminen sekä fotoreseptorien menetys. Degeneratiiviset sairaudet, kuten ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD), vaikuttavat yhdessä "ikääntymiseen liittyvään verkkokalvon rappeutumiseen", mikä vaikuttaa suuresti päivittäisiin toimintoihin ja elämänlaatuun (QOL) tässä haavoittuvassa, mutta kasvavassa väestössä.

Aiemmat tutkimukset, joissa käytettiin hiirimallijärjestelmiä, viittaavat siihen, että useiden ympäristö- ja geneettisten tekijöiden vuorovaikutus vaikuttaa ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman (AMD) kehittymiseen. Erityisesti ikää on korostettu ensisijaisena muuttumattomana riskitekijänä AMD:n ilmaantuvuudessa ja etenemisessä, ja tutkimuksissa on arvioitu AMD:n ilmaantuvuuden nelinkertaistuvan joka vuosikymmen 55 vuoden jälkeen.

Valitettavasti nykyiset AMD:n hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, ja vaikka joitain riskitekijöitä (esim. tupakointi) on tunnistettu, AMD-patologian taustalla olevia mekanismeja ymmärretään huonosti. Ikääntymiseen liittyvien oksidatiivisten, tulehduksellisten ja mikrogliamuutosten selvittäminen voi helpottaa tulevien terapeuttisten interventioiden kehittämistä AMD:n etenemisen hidastamiseksi.

Tietoja tutkimuksesta

Aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet puriininukleosidifosforylaasien (PNPaasien) potentiaalia torjua ikään liittyviä sairauksia, erityisesti oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, eri elinjärjestelmissä. PNPaasit ovat entsyymejä, jotka moduloivat inosiini-guanosiini- ja hypoksantiini-ksantiini-suhteita, mikä myötävaikuttaa oksidatiivisen stressin ja tulehdusvasteiden vähenemiseen. Hiirimallit ovat osoittaneet, että 8-aminoguaniini (8-AG), PNPaasi-inhibiittori, voi suojata aivohalvauksilta, pidentää elinikää ja parantaa sydän- ja verisuoniterveyttä, mikä viittaa siihen, että iän kääntyminen tapahtuu 8-Ag:stä alkaen.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, ulottuuko 8-Ag:n ikääntymistä estävä terapeuttinen potentiaali AMD:hen ja muihin ikääntymiseen liittyviin verkkokalvosairauksiin. Siinä käytettiin 22 kuukauden ikäisiä Fisher 344 (F344) -naarasrottia, jotka oli jaettu tasaisesti tapauksiin (8-Ag-FED) ja kontrolleihin (vesiruokittu). Tapauksille annettiin 5 mg/kg ruumiinpainoa (BW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag-painoa liuotettuna veteen. Ensimmäinen tutkimus kesti 8 viikkoa, mutta eloonjääneiden alaryhmä (1 kontrolli ja 2 tapausta) arvioitiin uudelleen 17 viikon lopussa 8-Ag:n pitkän aikavälin vaikutusten arvioimiseksi.

Kokeellisiin määrityksiin sisältyivät spektridomeeni-optinen koherenssitomografia (SD-OCT), immunohistokemia (IHC) ja elektroretinogrammi (ERG) verkkokalvon morfologisia arviointeja varten, RNA-seq-pohjainen transkriptianalyysi immuuni- (tulehdus-) ja stressivasteanalyysiä varten, puriinimetabolian analyysit ja reaaliaikainen polymeraasin ilmentymisgeeniketjureaktio (RT-quanttok-CR) sekä RT-kvantokiiniketjureaktioon.

Tutkimustulokset

Kahdeksan viikon interventioiden jälkeen vertailut 8-Ag:n ja vedellä ruokittujen F344-rottien välillä osoittivat, että edellinen kohortti osoitti merkittävästi parempaa verkkokalvon rakenteen ja toiminnan säilymistä kuin jälkimmäinen kohortti. SD-OCT-arvioinnit paljastivat parantuneen fotoreseptorin eheyden ja lisääntyneen verkkokalvon paksuuden tapauksissa verrattuna kontrolleihin. ERG-data-analyysit vahvistivat nämä tulokset ja osoittivat, että tapausten verkkokalvovasteet paranivat merkittävästi verrattuna kontrollirottiin.

IHC ja histologiset analyysit havaitsivat merkittäviä vähennyksiä oksidatiivisten vaurioiden merkkiaineissa tapausten verkkokalvossa. Apoptoottisten solujen lukumäärä näissä tapauksissa oli samalla tavalla pienempi kuin kontrolliryhmässä. Erityisesti tapaukset osoittivat heikennettyjä immuunivasteita geeni- ja proteiinitasoilla, mikä korosti 8-Ag:n kudosta suojaavia vaikutuksia. Spesifiset proinflammatoriset sytokiinit, kuten IL-33 ja IL-1a, vähenivät myös käsiteltyjen eläinten verkkokalvossa.

Mekanistiset arvioinnit osoittivat, että oksidatiivinen stressi (lipidi ja DNA) ja tulehdusvasteet (mikrogliaaktiivisuus) heikkenivät merkittävästi 8-Ag:tä saaneilla rotilla verrattuna niiden vedellä ruokittuihin kollegoihin. Tärkeää on, että vain sauvan (skotooppinen) toiminta parani merkittävästi 8-Ag-käsittelyllä, kun taas kartio (fotooppinen) toiminto ei osoittanut merkittävää muutosta ERG:llä, vaikka kartiorakenteen alueellinen säilyminen havaittiin histologisesti.

Nämä tulokset olivat vieläkin hämmästyttävämpiä pidennetyssä (17 viikkoa) tutkimuksessa. Vaikka korkea F344-kuolleisuus 24 viikon kohdalla mahdollisti vain kahden tapauksen ja yhden kontrollin arvioinnin, tapaukset osoittivat, että verkkokalvon rakenne ja toiminta säilyivät, kun taas kontrollilla oli lähes täydellinen näön menetys. Tämän pitkän aikavälin ryhmän eläinten hyvin rajallinen määrä tekee näistä tuloksista kuitenkin hyvin alustavia, ja niitä tulee tulkita varoen.

Johtopäätökset

Tämä tutkimus laajensi 8-Ag:n ikääntymistä estäviä etuja. Sen on aiemmin kuvattu ikääntymiseen liittyvien sydän- ja verisuonisairauksien ja monielinten sairauksien lievittämiseksi. Se osoittaa, että jopa pienet annokset (5 mg/kg/vrk) suun kautta annettavaa PNPaasi-inhibiittoria voivat merkittävästi lievittää ikään liittyvää verkkokalvon rappeutumista rotilla estämällä oksidatiivista stressiä, vähentämällä tulehdusta ja tukemalla verkkokalvon morfologiaa ja toimintoja verkkokalvon morfologiassa ja tukemalla lisätutkimuksia AMD-spesifisissä malleissa.

Vaikka jotkin vaikutukset säilyivät pienessä määrässä pitkäaikaisia ​​eloonjääneitä, tiedot etuuden kestosta ovat edelleen korkealaatuisia. Tulevissa tutkimuksissa tulisi tutkia yhdisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ihmismalleissa kontrolloiduissa kliinisissä olosuhteissa.

Lähteet: