La 8-aminoguanine orale protège les yeux vieillissants et préserve la vision dans une étude préclinique

La 8-aminoguanine orale protège les yeux vieillissants et préserve la vision dans une étude préclinique

Une étude révolutionnaire montre qu'une dose orale quotidienne de 8-aminoguanine peut protéger la santé de la rétine et ralentir la perte avec le vieillissement, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour le traitement des maladies oculaires dégénératives.

Dans une étude récente publiée dans la revueBiologie de la communicationutilisé des rats Fischer 344 âgés pour étudier le potentiel de la 8-aminoguanine (8-Ag) administrée par voie orale dans la protection contre la dégénérescence rétinienne liée à l'âge. L'expérience principale a duré 8 semaines, avec une petite sous-cohorte d'animaux suivie pendant 17 semaines en raison de la forte mortalité chez les personnes âgées. L'intervention consistait à fournir à des rats âgés de 22 mois une faible dose de 8-Ag dans de l'eau potable.

Les résultats de l'étude mettent en évidence les effets protecteurs du 8-Ag contre l'atrophie rétinienne, avec une préservation significative de la structure et de la fonction rétinienne observée après seulement 8 semaines d'intervention. Ces observations, en particulier l'augmentation de l'épaisseur de la rétine, l'amélioration des réponses à l'électrorétinogramme et l'amélioration de l'intégrité des photorécepteurs, ont été confirmées dans la petite cohorte à long terme (17 semaines). Toutefois, la taille limitée de l’échantillon réduit la certitude statistique. Notamment, le 8-Ag a amélioré de manière significative la fonction du bâtonnet (scotopique), tandis que la fonction du cône (photopique) n'a pas été sauvée par le 8-Ag, bien que l'analyse histologique ait révélé la préservation de la structure du cône, en particulier dans la rétine inférieure. Ces résultats mettent en évidence le potentiel du 8-ags dans les futures interventions cliniques dans les maladies rétiniennes liées à l'âge.

arrière-plan

Les personnes âgées sont naturellement sensibles à plusieurs modifications rétiniennes structurelles et fonctionnelles, notamment un amincissement neural de la rétine et une diminution des réponses de l'électrorétinogramme (ERG), ainsi qu'une perte de photorécepteurs. Les maladies dégénératives telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) influencent collectivement la « dégénérescence rétinienne liée à l’âge », qui a un impact considérable sur les fonctions quotidiennes et la qualité de vie (QOL) de cette population vulnérable mais croissante.

Des études antérieures utilisant des systèmes modèles murins suggèrent que l’interaction de plusieurs facteurs environnementaux et génétiques influence le développement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). En particulier, l’âge a été mis en évidence comme le principal facteur de risque non modifiable dans l’incidence et la progression de la DMLA, des études estimant que l’incidence de la DMLA serait multipliée par quatre tous les dix ans après 55 ans.

Malheureusement, les options thérapeutiques actuelles pour la DMLA sont limitées et, bien que certains facteurs de risque (par exemple le tabagisme) aient été identifiés, les mécanismes sous-jacents à la pathologie de la DMLA sont mal compris. Élucider les changements oxydatifs, inflammatoires et microgliaux associés au vieillissement pourrait faciliter le développement de futures interventions thérapeutiques visant à ralentir la progression de la DMLA.

À propos de l'étude

Des recherches antérieures ont suggéré le potentiel des purines nucléosides phosphorylases (PNPases) dans la lutte contre les affections liées à l'âge, en particulier le stress oxydatif et l'inflammation, dans divers systèmes organiques. Les PNPases sont des enzymes qui modulent les rapports inosine-guanosine et hypoxanthine-xanthine, contribuant ainsi à réduire le stress oxydatif et les réponses inflammatoires. Des modèles murins ont montré que la 8-aminoguanine (8-AG), un inhibiteur de la PNPase, peut protéger contre les accidents vasculaires cérébraux, prolonger la durée de vie et améliorer la santé cardiovasculaire, ce qui suggère qu'une inversion de l'âge se produit à partir du 8-Ag.

La présente étude vise à évaluer si le potentiel thérapeutique anti-âge du 8-Ag s'étend à la DMLA et à d'autres maladies rétiniennes liées à l'âge. Il a utilisé des rats Fisher 344 (F344) femelles âgés de 22 mois, divisés à parts égales en cas (8-Ag-FED) et témoins (nourris avec de l'eau). Les cas ont reçu 5 mg/kg de poids corporel (BW) de poids 8-Ag-Ag-Ag-Ag dissous dans l'eau. La première étude a duré 8 semaines, mais une sous-cohorte de survivants (1 témoin et 2 cas) a été réévaluée au bout de 17 semaines pour évaluer les effets à long terme du 8-Ag.

Les tests expérimentaux comprenaient la tomographie par cohérence optique du domaine spectral (SD-OCT), l'immunohistochimie (IHC) et l'électrorétinogramme (ERG) pour les évaluations morphologiques de la rétine, l'analyse du transcriptome basée sur RNA-seq pour l'analyse immunitaire (inflammatoire) et de la réponse au stress, les analyses du métabolome des purines et la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR) pour la quantification de l'expression des gènes et des cytokines.

Résultats de l'étude

Après 8 semaines d'interventions, des comparaisons entre des rats 8-Ag et des rats F344 nourris avec de l'eau ont montré que la première cohorte démontrait une préservation significativement meilleure de la structure et de la fonction rétinienne que la seconde cohorte. Les évaluations SD-OCT ont révélé une amélioration de l’intégrité des photorécepteurs et une augmentation de l’épaisseur de la rétine dans les cas par rapport aux témoins. Les analyses des données ERG ont confirmé ces résultats et ont montré que les réponses rétiniennes des cas étaient significativement améliorées par rapport aux rats témoins.

Les analyses IHC et histologiques ont révélé des réductions significatives des marqueurs de dommages oxydatifs dans la rétine des cas. Le nombre de cellules apoptotiques dans ces cas était réduit de manière similaire à celui du groupe témoin. En particulier, les cas ont montré des réponses immunitaires atténuées au niveau des gènes et des protéines, mettant en évidence les effets protecteurs des tissus du 8-Ag. Les cytokines proinflammatoires spécifiques telles que l'IL-33 et l'IL-1α ont également été réduites dans la rétine des animaux traités.

Des évaluations mécanistiques ont montré que le stress oxydatif (lipides et ADN) et les réponses inflammatoires (activité microgliale) étaient significativement atténuées chez les rats nourris avec du 8-Ag par rapport à leurs homologues nourris avec de l'eau. Il est important de noter que seule la fonction du bâtonnet (scotopique) a été significativement améliorée avec le traitement au 8-Ag, tandis que la fonction du cône (photopique) n'a montré aucun changement significatif par l'ERG, bien que la préservation régionale de la structure du cône ait été observée histologiquement.

Ces résultats étaient encore plus frappants dans l’étude prolongée (17 semaines). Alors que la mortalité élevée du F344 à 24 semaines a permis l'évaluation de seulement deux cas et d'un témoin, les cas ont démontré une structure et une fonction rétiniennes conservées, tandis que le témoin avait une perte presque complète de la vision. Cependant, le nombre très limité d’animaux dans ce groupe à long terme rend ces résultats très préliminaires et doivent être interprétés avec prudence.

Conclusions

La présente étude a élargi les bienfaits anti-âge du 8-Ag, précédemment décrit comme atténuant les affections cardiovasculaires et multiviscérales liées à l'âge. Il montre que même de faibles doses (5 mg/kg/jour) de l'inhibiteur de la PNPase administré par voie orale peuvent atténuer de manière significative la dégénérescence rétinienne liée à l'âge chez le rat en supprimant le stress oxydatif, en réduisant l'inflammation et en soutenant la morphologie et les fonctions rétiniennes et en soutenant des investigations plus approfondies dans des modèles spécifiques à la DMLA.

Même si certains effets ont persisté chez le petit nombre de survivants à long terme, les données sur la durée des prestations restent de grande qualité. Les études futures devraient examiner l'innocuité et l'efficacité du composé dans des modèles humains dans des conditions cliniques contrôlées.

Sources :