Az orális 8-aminoguanin védi az öregedő szemeket és megőrzi a látást a preklinikai vizsgálatok során

Az orális 8-aminoguanin védi az öregedő szemeket és megőrzi a látást a preklinikai vizsgálatok során

Egy úttörő tanulmány kimutatta, hogy a 8-aminoguanin napi orális adagja megvédheti a retina egészségét és lassíthatja az öregedéssel járó veszteséget, új utakat nyitva a degeneratív szembetegségek kezelésében.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánybanKommunikációs biológiaidős Fischer 344 patkányokat használtak, hogy megvizsgálják az orálisan beadott 8-aminoguanin (8-Ag) potenciálját az életkorral összefüggő retinadegeneráció elleni védelemben. A fő kísérlet 8 hétig tartott, az állatok egy kis alcsoportját 17 hétig követték az időskori magas mortalitás miatt. A beavatkozás során a 22 hónapos patkányokat alacsony dózisú 8-Ag-tartalmú ivóvízzel látták el.

A vizsgálati eredmények rávilágítanak a 8-Ag védőhatásaira a retina atrófiával szemben, a retina szerkezetének és funkcióinak jelentős megőrzése már 8 hetes beavatkozás után megfigyelhető. Ezeket a megfigyeléseket, különösen a megnövekedett retinavastagságot, a javult elektroretinogram válaszokat és a fotoreceptorok fokozott integritását, tovább erősítették a kis, hosszú távú (17 hetes) kohorszban. A korlátozott mintaméret azonban csökkenti a statisztikai bizonyosságot. Nevezetesen, a 8-Ag szignifikánsan javította a rúd (scotopic) funkciót, míg a kúp (fotop) funkciót a 8-Ag nem mentette meg, bár a szövettani elemzés kimutatta a kúpszerkezet megőrzését, különösen a retina alsó részén. Ezek az eredmények rávilágítanak a 8-ag potenciáljára az életkorral összefüggő retinabetegségek jövőbeni klinikai beavatkozásaiban.

háttér

Az idősebb felnőttek természetesen érzékenyek a retina számos szerkezeti és funkcionális változására, beleértve a neurális retina elvékonyodását és az elektroretinogram (ERG) válaszok csökkenését, valamint a fotoreceptorok elvesztését. A degeneratív betegségek, mint például az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) együttesen befolyásolják az „időskori retinadegenerációt”, amelyek nagymértékben befolyásolják a napi funkciókat és az életminőséget (QOL) ebben a sérülékeny, mégis növekvő populációban.

Korábbi, egérmodellrendszerekkel végzett tanulmányok arra utalnak, hogy több környezeti és genetikai tényező kölcsönhatása befolyásolja az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) kialakulását. Különösen az életkort emelték ki az AMD előfordulásának és progressziójának elsődleges nem módosítható kockázati tényezőjeként, és a tanulmányok 55 év után minden évtizedben négyszeresére becsülik az AMD előfordulását.

Sajnos az AMD jelenlegi kezelési lehetőségei korlátozottak, és bár bizonyos kockázati tényezőket (például a dohányzást) azonosítottak, az AMD patológiájának hátterében álló mechanizmusok kevéssé ismertek. Az öregedéssel összefüggő oxidatív, gyulladásos és mikrogliális változások tisztázása elősegítheti az AMD progressziójának lassítását célzó jövőbeni terápiás beavatkozások kidolgozását.

A tanulmányról

Korábbi kutatások azt sugallták, hogy a purin-nukleozid-foszforilázok (PNP-ázok) képesek leküzdeni az életkorral összefüggő állapotokat, különösen az oxidatív stresszt és a gyulladást különböző szervrendszerekben. A PNPázok olyan enzimek, amelyek módosítják az inozin-guanozin és a hipoxantin-xantin arányt, ezáltal hozzájárulnak az oxidatív stressz és a gyulladásos válaszok csökkenéséhez. Egérmodellek kimutatták, hogy a 8-aminoguanin (8-AG), egy PNPáz-gátló, megvédheti a stroke-ot, meghosszabbíthatja az élettartamot és javíthatja a szív- és érrendszeri egészséget, ami arra utal, hogy a 8-Ag-tól az életkor megfordulása következik be.

Jelen tanulmány célja annak felmérése, hogy a 8-Ag öregedésgátló terápiás potenciálja kiterjed-e az AMD-re és más életkorral összefüggő retinabetegségekre. 22 hónapos nőstény Fisher 344 (F344) patkányokat használtak, egyenlően osztva esetekre (8-Ag-FED) és kontrollokra (vízzel táplált). Az eseteket 5 mg/testtömeg-kg (BW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag tömegű vízben oldva adtuk be. Az első vizsgálat 8 hétig tartott, de a túlélők egy alcsoportját (1 kontroll és 2 eset) a 17 hét végén újraértékelték, hogy felmérjék a 8-Ag hosszú távú hatásait.

A kísérleti vizsgálatok magukban foglalták a spektrális domén-optikai koherencia tomográfiát (SD-OCT), az immunhisztokémiát (IHC) és az elektroretinogramot (ERG) a retina morfológiai értékeléséhez, az RNS-seq alapú transzkriptomelemzést az immunrendszer (gyulladásos) és a stresszválasz elemzéséhez, a purin metabolom elemzését, valamint az RT-kvantok-CR génexpressziós láncreakció valós idejű polimeráz láncreakcióját.

Tanulmányi eredmények

8 hetes beavatkozások után a 8-Ag és a vízzel táplált F344 patkányok összehasonlítása azt mutatta, hogy az előbbi kohorsz a retina szerkezetének és funkcióinak szignifikánsan jobb megőrzését mutatta, mint az utóbbi kohorsz. Az SD-OCT értékelések jobb fotoreceptor integritást és megnövekedett retinavastagságot mutattak ki a kontrollokhoz képest. Az ERG adatelemzések megerősítették ezeket az eredményeket, és azt mutatták, hogy az esetek retinális válaszai szignifikánsan javultak a kontroll patkányokhoz képest.

Az IHC és a hisztológiai vizsgálatok az oxidatív károsodás markereinek szignifikáns csökkenését mutatták ki az esetek retinájában. Az apoptotikus sejtek száma ezekben az esetekben hasonlóan csökkent, mint a kontrollcsoporté. Az esetek különösen gyengített immunválaszt mutattak gén- és fehérjeszinten, kiemelve a 8-Ag szövetvédő hatásait. A specifikus proinflammatorikus citokinek, például az IL-33 és az IL-1α szintje szintén csökkent a kezelt állatok retinájában.

A mechanikai értékelések azt mutatták, hogy az oxidatív stressz (lipid és DNS) és a gyulladásos válaszok (mikrogliális aktivitás) szignifikánsan gyengültek a 8-Ag-vel táplált patkányokban a vízzel táplált társaikhoz képest. Fontos, hogy csak a rúd (scotopic) funkciója javult szignifikánsan a 8-Ag kezelés hatására, míg a kúp (fotopikus) funkció nem mutatott szignifikáns változást az ERG hatására, bár szövettanilag a kúpszerkezet regionális megőrzését figyelték meg.

Ezek az eredmények még feltűnőbbek voltak a kiterjesztett (17 hetes) vizsgálatban. Míg a 24. héten tapasztalt magas F344 mortalitás csak két eset és egy kontroll értékelését tette lehetővé, az esetek a retina szerkezetének és funkcióinak megtartását mutatták, míg a kontroll szinte teljes látásvesztést szenvedett. Azonban az ebben a hosszú távú csoportban lévő állatok nagyon korlátozott száma miatt ezek az eredmények nagyon előzetesek, és óvatosan kell értelmezni őket.

Következtetések

A jelen tanulmány kibővítette a 8-Ag öregedésgátló előnyeit, amelyről korábban azt írták, hogy enyhíti az életkorral összefüggő kardiovaszkuláris és többszervi betegségeket. Azt mutatja, hogy az orálisan alkalmazott PNPáz inhibitor kis dózisai (5 mg/ttkg/nap) is jelentősen enyhíthetik az életkorral összefüggő retina degenerációt patkányokban az oxidatív stressz elnyomásával, a gyulladás csökkentésével, valamint a retina morfológiájának és funkcióinak támogatásával a retina morfológiájában, valamint további vizsgálatok támogatásával AMD-specifikus modellekben.

Bár bizonyos hatások megmaradtak a kis számú hosszú távú túlélő esetében, az ellátás időtartamára vonatkozó adatok továbbra is jó minőségűek. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a vegyület biztonságosságát és hatékonyságát humán modellekben, ellenőrzött klinikai körülmények között.

Források: