L'8-aminoguanina orale protegge gli occhi che invecchiano e preserva la vista nello studio preclinico

L'8-aminoguanina orale protegge gli occhi che invecchiano e preserva la vista nello studio preclinico

Uno studio innovativo mostra che una dose orale giornaliera di 8-aminoguanina può proteggere la salute della retina e rallentarne la perdita con l’invecchiamento, aprendo nuove strade per il trattamento delle malattie degenerative degli occhi.

In un recente studio pubblicato sulla rivistaBiologia della comunicazionehanno utilizzato ratti Fischer 344 invecchiati per studiare il potenziale della 8-aminoguanina (8-Ag) somministrata per via orale nella protezione contro la degenerazione retinica legata all'età. L'esperimento principale è durato 8 settimane, con una piccola sottocoorte di animali seguita per 17 settimane a causa dell'elevata mortalità in età avanzata. L'intervento prevedeva la somministrazione a ratti di 22 mesi di una bassa dose di 8-Ag-nell'acqua potabile.

I risultati dello studio evidenziano gli effetti protettivi dell’8-Ag contro l’atrofia retinica, con una significativa conservazione della struttura e della funzione retinica osservata dopo sole 8 settimane di intervento. Queste osservazioni, in particolare l'aumento dello spessore retinico, il miglioramento delle risposte all'elettroretinogramma e l'aumentata integrità dei fotorecettori, sono stati ulteriormente confermati nella piccola coorte a lungo termine (17 settimane). Tuttavia, la dimensione limitata del campione riduce la certezza statistica. In particolare, l'8-Ag ha migliorato significativamente la funzione dei bastoncelli (scotopica), mentre la funzione dei coni (fotopica) non è stata salvata dall'8-Ag, sebbene l'analisi istologica abbia rivelato la conservazione della struttura del cono, in particolare nella retina inferiore. Questi risultati evidenziano il potenziale di 8-ags nei futuri interventi clinici nelle malattie retiniche legate all’età.

sfondo

Gli anziani sono naturalmente suscettibili a numerosi cambiamenti strutturali e funzionali della retina, tra cui l'assottigliamento della retina neurale e la diminuzione delle risposte all'elettroretinogramma (ERG), nonché la perdita dei fotorecettori. Le malattie degenerative come la degenerazione maculare legata all’età (AMD) influenzano collettivamente la “degenerazione retinica legata all’età”, che ha un notevole impatto sulle funzioni quotidiane e sulla qualità della vita (QOL) in questa popolazione vulnerabile ma in crescita.

Precedenti studi che utilizzavano sistemi modello murino suggeriscono che l’interazione di molteplici fattori ambientali e genetici influenza lo sviluppo della degenerazione maculare legata all’età (AMD). In particolare, l’età è stata evidenziata come un fattore di rischio primario non modificabile nell’incidenza e nella progressione dell’AMD, con studi che stimano un aumento di quattro volte dell’incidenza dell’AMD ogni decennio dopo i 55 anni.

Sfortunatamente, le attuali opzioni di trattamento per l’AMD sono limitate e, sebbene siano stati identificati alcuni fattori di rischio (ad esempio il fumo), i meccanismi alla base della patologia dell’AMD sono scarsamente compresi. Chiarire i cambiamenti ossidativi, infiammatori e microgliali associati all’invecchiamento potrebbe facilitare lo sviluppo di futuri interventi terapeutici per rallentare la progressione dell’AMD.

A proposito dello studio

Precedenti ricerche hanno suggerito il potenziale delle fosforilasi nucleosidiche puriniche (PNPasi) nel combattere le condizioni legate all’età, in particolare lo stress ossidativo e l’infiammazione, in vari sistemi di organi. Le PNPasi sono enzimi che modulano i rapporti inosina-guanosina e ipoxantina-xantina, contribuendo così a ridurre lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie. Modelli murini hanno dimostrato che l’8-aminoguanina (8-AG), un inibitore della PNPasi, può proteggere dagli ictus, prolungare la durata della vita e migliorare la salute cardiovascolare, suggerendo che l’inversione dell’età avviene a partire dall’8-Ag.

Il presente studio mira a valutare se il potenziale terapeutico antietà dell'8-Ag si estende all'AMD e ad altre malattie retiniche legate all'età. Sono stati utilizzati ratti femmine Fisher 344 (F344) di 22 mesi, equamente divisi in casi (8-Ag-FED) e controlli (alimentati con acqua). Ai casi sono stati somministrati 5 mg/kg di peso corporeo (peso corporeo) di 8-Ag-Ag-Ag-Ag disciolti in acqua. Il primo studio è durato 8 settimane, ma una sottocoorte di sopravvissuti (1 controllo e 2 casi) è stata rivalutata alla fine delle 17 settimane per valutare gli effetti a lungo termine dell'8-Ag.

I test sperimentali includevano tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD-OCT), immunoistochimica (IHC) ed elettroretinogramma (ERG) per valutazioni morfologiche della retina, analisi del trascrittoma basata su RNA-seq per analisi della risposta immunitaria (infiammatoria) e allo stress, analisi del metaboloma delle purine e reazione a catena della polimerasi in tempo reale (RT-PCR) per la quantificazione dell'espressione genica e delle citochine.

Risultati dello studio

Dopo 8 settimane di interventi, i confronti tra ratti F344 8-Ag e ratti alimentati con acqua hanno mostrato che la prima coorte ha dimostrato una conservazione della struttura e della funzione retinica significativamente migliore rispetto alla seconda coorte. Le valutazioni SD-OCT hanno rivelato una migliore integrità dei fotorecettori e un aumento dello spessore della retina nei casi rispetto ai controlli. Le analisi dei dati ERG hanno confermato questi risultati e hanno mostrato che le risposte retiniche dei casi erano significativamente migliorate rispetto ai ratti di controllo.

I test IHC e istologici hanno rilevato riduzioni significative dei marcatori del danno ossidativo nelle retine dei casi. Il numero di cellule apoptotiche in questi casi era similmente ridotto rispetto a quello del gruppo di controllo. In particolare, i casi hanno mostrato risposte immunitarie attenuate a livello di geni e proteine, evidenziando gli effetti protettivi dei tessuti dell'8-Ag. Anche specifiche citochine proinfiammatorie come IL-33 e IL-1α erano ridotte nelle retine degli animali trattati.

Le valutazioni meccanicistiche hanno mostrato che lo stress ossidativo (lipidi e DNA) e le risposte infiammatorie (attività microgliale) erano significativamente attenuate nei ratti alimentati con 8-Ag rispetto alle loro controparti alimentate con acqua. È importante sottolineare che solo la funzione dei bastoncelli (scotopica) è stata significativamente migliorata con il trattamento con 8-Ag, mentre la funzione del cono (fotopica) non ha mostrato cambiamenti significativi mediante ERG, sebbene istologicamente sia stata osservata la conservazione regionale della struttura del cono.

Questi risultati sono stati ancora più sorprendenti nello studio esteso (17 settimane). Sebbene l'elevata mortalità di F344 a 24 settimane abbia consentito la valutazione di soli due casi e un controllo, i casi hanno dimostrato il mantenimento della struttura e della funzione retinica, mentre il controllo presentava una perdita quasi completa della vista. Tuttavia, il numero molto limitato di animali in questo gruppo a lungo termine rende questi risultati molto preliminari e dovrebbero essere interpretati con cautela.

Conclusioni

Il presente studio ha ampliato i benefici antietà dell’8-Ag, precedentemente descritti come allevianti le condizioni cardiovascolari e multiorgano legate all’età. Dimostra che anche dosi basse (5 mg/kg/giorno) dell’inibitore della PNPasi somministrato per via orale possono alleviare significativamente la degenerazione retinica legata all’età nei ratti sopprimendo lo stress ossidativo, riducendo l’infiammazione e supportando la morfologia e le funzioni retiniche nella morfologia retinica e supportando ulteriori indagini in modelli specifici dell’AMD.

Sebbene alcuni effetti siano stati mantenuti nel piccolo numero di sopravvissuti a lungo termine, i dati sulla durata del beneficio rimangono di alta qualità. Studi futuri dovrebbero esaminare la sicurezza e l’efficacia del composto in modelli umani in condizioni cliniche controllate.

Fonti: