Geriamasis 8-aminoguaninas saugo senstančias akis ir išsaugo regėjimą ikiklinikinio tyrimo metu

Geriamasis 8-aminoguaninas saugo senstančias akis ir išsaugo regėjimą ikiklinikinio tyrimo metu

Novatoriškas tyrimas rodo, kad kasdien geriama 8-aminoguanino dozė gali apsaugoti tinklainės sveikatą ir sulėtinti nykimą senstant, atverdama naujas degeneracinių akių ligų gydymo galimybes.

Neseniai žurnale paskelbtame tyrimeBendravimo biologijanaudojo senas Fischer 344 žiurkes, kad ištirtų per burną vartojamo 8-aminoguanino (8-Ag) potencialą apsaugoti nuo su amžiumi susijusios tinklainės degeneracijos. Pagrindinis eksperimentas truko 8 savaites, 17 savaičių buvo stebima nedidelė gyvūnų grupė dėl didelio mirtingumo senatvėje. Intervencija apėmė 22 mėnesių amžiaus žiurkėms mažą 8-Ag dozę geriamajame vandenyje.

Tyrimo rezultatai pabrėžia apsauginį 8-Ag poveikį nuo tinklainės atrofijos, pastebimas tinklainės struktūros ir funkcijos išsaugojimas jau po 8 savaičių intervencijos. Šie stebėjimai, ypač padidėjęs tinklainės storis, pagerėję elektroretinogramos atsakai ir padidėjęs fotoreceptorių vientisumas, buvo dar labiau patvirtinti mažoje, ilgalaikėje (17 savaičių) kohortoje. Tačiau ribotas imties dydis sumažina statistinį tikrumą. Pažymėtina, kad 8-Ag žymiai pagerino lazdelės (skotopinę) funkciją, o kūgio (fotopinės) funkcijos 8-Ag neišgelbėjo, nors histologinė analizė parodė kūgio struktūros išsaugojimą, ypač apatinėje tinklainės dalyje. Šie rezultatai išryškina 8 amžiaus potencialą būsimose klinikinėse intervencijose į su amžiumi susijusias tinklainės ligas.

fone

Vyresni suaugusieji yra natūraliai jautrūs keletui struktūrinių ir funkcinių tinklainės pokyčių, įskaitant nervinės tinklainės plonėjimą ir elektroretinogramos (ERG) atsako sumažėjimą, taip pat fotoreceptorių praradimą. Degeneracinės ligos, tokios kaip su amžiumi susijusi geltonosios dėmės degeneracija (AMD), bendrai veikia „su amžiumi susijusią tinklainės degeneraciją“, kuri labai paveikia kasdienes funkcijas ir gyvenimo kokybę (QOL) šioje pažeidžiamoje, bet vis didėjančioje populiacijoje.

Ankstesni tyrimai naudojant pelių modelių sistemas rodo, kad daugelio aplinkos ir genetinių veiksnių sąveika turi įtakos su amžiumi susijusios geltonosios dėmės degeneracijos (AMD) vystymuisi. Visų pirma, amžius buvo pabrėžtas kaip pagrindinis nekeičiamas AMD dažnio ir progresavimo rizikos veiksnys, o tyrimais nustatyta, kad AMD dažnis kas dešimtmetį padidėja keturis kartus po 55 metų.

Deja, dabartinės AMD gydymo galimybės yra ribotos, ir nors kai kurie rizikos veiksniai (pvz., rūkymas) buvo nustatyti, AMD patologijos mechanizmai yra menkai suprantami. Oksidacinių, uždegiminių ir mikroglijų pokyčių, susijusių su senėjimu, išaiškinimas gali palengvinti būsimų terapinių intervencijų, skirtų sulėtinti AMD progresavimą, plėtrą.

Apie studiją

Ankstesni tyrimai parodė purino nukleozidų fosforilazių (PNPazių) potencialą kovojant su su amžiumi susijusiomis sąlygomis, ypač oksidaciniu stresu ir uždegimu, įvairiose organų sistemose. PNPazės yra fermentai, moduliuojantys inozino-guanozino ir hipoksantino-ksantino santykius, taip prisidedant prie oksidacinio streso ir uždegiminių reakcijų mažinimo. Pelių modeliai parodė, kad 8-aminoguaninas (8-AG), PNPazės inhibitorius, gali apsaugoti nuo insulto, pailginti gyvenimo trukmę ir pagerinti širdies ir kraujagyslių sveikatą, o tai rodo, kad amžius keičiasi nuo 8-Ag.

Šiuo tyrimu siekiama įvertinti, ar 8-Ag anti-senėjimo terapinis potencialas apima AMD ir kitas su amžiumi susijusias tinklainės ligas. Tam naudotos 22 mėnesių Fisher 344 (F344) žiurkių patelės, vienodai suskirstytos į atvejus (8-Ag-FED) ir kontrolines (maitinamas vandeniu). Atvejams buvo skiriama 5 mg/kg kūno svorio (KM) 8-Ag-Ag-Ag-Ag masės, ištirpinto vandenyje. Pirmasis tyrimas truko 8 savaites, tačiau 17 savaičių pabaigoje buvo pakartotinai įvertinta išgyvenusiųjų grupė (1 kontrolinė ir 2 atvejai), siekiant įvertinti ilgalaikį 8-Ag poveikį.

Eksperimentiniai tyrimai apėmė spektrinę domeno-optinės koherencijos tomografiją (SD-OCT), imunohistochemiją (IHC) ir elektroretinogramą (ERG), skirtą tinklainės morfologiniams vertinimams, RNR seka pagrįstą transkripto analizę imuninei (uždegiminei) ir atsako į stresą analizei, purino metabolomų analizę ir realaus laiko polimerazės polimerazės grandininę reakciją ir RT-cyntok-CR) genomą.

Studijų rezultatai

Po 8 savaičių intervencijų 8-Ag ir vandeniu šeriamų F344 žiurkių palyginimas parodė, kad pirmoji grupė parodė žymiai geresnį tinklainės struktūros ir funkcijos išsaugojimą nei antroji grupė. SD-OCT vertinimai atskleidė pagerėjusį fotoreceptorių vientisumą ir padidėjusį tinklainės storį, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. ERG duomenų analizė patvirtino šiuos rezultatus ir parodė, kad atvejų tinklainės atsakas buvo žymiai pagerėjęs, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis.

IHC ir histologiniai tyrimai parodė reikšmingą oksidacinio pažeidimo žymenų sumažėjimą atvejų tinklainėje. Apoptozinių ląstelių skaičius šiais atvejais buvo panašiai sumažintas, palyginti su kontroline grupe. Visų pirma, atvejai parodė susilpnėjusį imuninį atsaką genų ir baltymų lygiu, pabrėždami 8-Ag audinių apsauginį poveikį. Specifinių priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-33 ir IL-1α, taip pat sumažėjo gydytų gyvūnų tinklainėje.

Mechanistiniai vertinimai parodė, kad oksidacinis stresas (lipidai ir DNR) ir uždegiminiai atsakai (mikroglijų aktyvumas) buvo žymiai susilpnėję žiurkėms, maitinančioms 8 Ag, palyginti su jų kolegomis, maitinamomis vandeniu. Svarbu tai, kad gydant 8-Ag, žymiai pagerėjo tik lazdelės (skotopinė) funkcija, o kūgio (fotopinė) funkcija neparodė reikšmingų ERG pokyčių, nors histologiškai buvo stebimas regioninis kūgio struktūros išsaugojimas.

Šie rezultatai buvo dar ryškesni pratęstame (17 savaičių) tyrime. Nors didelis F344 mirtingumas po 24 savaičių leido įvertinti tik du atvejus ir vieną kontrolinę rūšį, atvejai parodė, kad tinklainės struktūra ir funkcija išliko, o kontrolinė beveik visiškai prarado regėjimą. Tačiau dėl labai riboto gyvūnų skaičiaus šioje ilgalaikėje grupėje šie rezultatai yra labai preliminarūs ir turėtų būti interpretuojami atsargiai.

Išvados

Šis tyrimas išplėtė 8-Ag, anksčiau apibūdinto kaip su amžiumi susijusių širdies ir kraujagyslių bei daugelio organų būklių palengvinimą, naudą prieš senėjimą. Tai rodo, kad net mažos per burną vartojamo PNPazės inhibitoriaus dozės (5 mg/kg per dieną) gali žymiai palengvinti su amžiumi susijusį tinklainės degeneraciją žiurkėms, nes slopina oksidacinį stresą, mažina uždegimą ir palaiko tinklainės morfologiją bei funkcijas tinklainės morfologijoje ir remia tolesnius AMD specifinių modelių tyrimus.

Nors tam tikras poveikis išliko nedideliam skaičiui ilgai išgyvenusiųjų, duomenys apie naudos trukmę išlieka aukštos kokybės. Būsimi tyrimai turėtų ištirti junginio saugumą ir veiksmingumą žmogaus modeliuose kontroliuojamomis klinikinėmis sąlygomis.

Šaltiniai: