Perorālais 8-aminoguanīns aizsargā novecojošas acis un saglabā redzi preklīniskajā pētījumā

Perorālais 8-aminoguanīns aizsargā novecojošas acis un saglabā redzi preklīniskajā pētījumā

Revolucionārs pētījums liecina, ka ikdienas perorāla 8-aminoguanīna deva var aizsargāt tīklenes veselību un palēnināt tās zudumu ar novecošanos, paverot jaunas iespējas deģeneratīvu acu slimību ārstēšanai.

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālāKomunikācijas bioloģijaizmantoja vecas Fischer 344 žurkas, lai izpētītu perorāli ievadīta 8-aminoguanīna (8-Ag) potenciālu aizsardzību pret ar vecumu saistītu tīklenes deģenerāciju. Galvenais eksperiments ilga 8 nedēļas, un nelielai dzīvnieku apakšgrupai sekoja 17 nedēļas augstās mirstības dēļ vecumdienās. Intervence ietvēra 22 mēnešus vecu žurku nodrošināšanu ar mazu 8-Ag devu dzeramajā ūdenī.

Pētījuma rezultāti izceļ 8-Ag aizsargājošo iedarbību pret tīklenes atrofiju, ievērojamu tīklenes struktūras un funkcijas saglabāšanos novērojot jau pēc 8 nedēļu iejaukšanās. Šie novērojumi, īpaši palielināts tīklenes biezums, uzlabotas elektroretinogrammas reakcijas un uzlabota fotoreceptoru integritāte, tika vēl vairāk apstiprināti mazā, ilgtermiņa (17 nedēļu) kohortā. Tomēr ierobežotais izlases lielums samazina statistisko noteiktību. Proti, 8-Ag ievērojami uzlaboja stieņa (skotopisko) funkciju, savukārt konusa (fotopiskā) funkciju 8-Ag neglāba, lai gan histoloģiskā analīze atklāja konusa struktūras saglabāšanos, īpaši tīklenes apakšējā daļā. Šie rezultāti izceļ 8-ags potenciālu turpmākās klīniskās iejaukšanās ar vecumu saistītās tīklenes slimībās.

fons

Gados vecāki pieaugušie ir dabiski jutīgi pret vairākām tīklenes strukturālām un funkcionālām izmaiņām, tostarp neironu tīklenes retināšanu un elektroretinogrammas (ERG) reakciju samazināšanos, kā arī fotoreceptoru zudumu. Deģeneratīvas slimības, piemēram, ar vecumu saistītā makulas deģenerācija (AMD) kolektīvi ietekmē "ar vecumu saistītu tīklenes deģenerāciju", kas lielā mērā ietekmē ikdienas funkcijas un dzīves kvalitāti (QOL) šajā neaizsargātajā, taču augošajā populācijā.

Iepriekšējie pētījumi, izmantojot peles modeļu sistēmas, liecina, ka vairāku vides un ģenētisko faktoru mijiedarbība ietekmē ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas (AMD) attīstību. Jo īpaši vecums ir izcelts kā primārais nemodificēts AMD sastopamības un progresēšanas riska faktors, un pētījumi liecina, ka AMD sastopamības biežums palielinās četrkārtīgi ik pēc 55 gadiem ik pēc desmit gadiem.

Diemžēl pašreizējās AMD ārstēšanas iespējas ir ierobežotas, un, lai gan ir identificēti daži riska faktori (piemēram, smēķēšana), AMD patoloģijas pamatā esošie mehānismi ir slikti izprotami. Ar novecošanos saistīto oksidatīvo, iekaisuma un mikrogliju izmaiņu noskaidrošana var veicināt turpmāku terapeitisku iejaukšanos, lai palēninātu AMD progresēšanu.

Par pētījumu

Iepriekšējie pētījumi liecina par purīna nukleozīdu fosforilāžu (PNPāzes) potenciālu cīņā pret ar vecumu saistītiem stāvokļiem, īpaši oksidatīvo stresu un iekaisumu, dažādās orgānu sistēmās. PNPāzes ir fermenti, kas modulē inozīna-guanozīna un hipoksantīna-ksantīna attiecības, tādējādi veicinot oksidatīvā stresa un iekaisuma reakciju samazināšanos. Peļu modeļi ir parādījuši, ka 8-aminoguanīns (8-AG), PNPāzes inhibitors, var aizsargāt pret insultu, pagarināt dzīves ilgumu un uzlabot sirds un asinsvadu veselību, kas liecina, ka vecuma maiņa notiek no 8-Ag.

Šī pētījuma mērķis ir novērtēt, vai 8-Ag pretnovecošanās terapeitiskais potenciāls attiecas uz AMD un citām ar vecumu saistītām tīklenes slimībām. Tajā tika izmantotas 22 mēnešus vecas Fisher 344 (F344) žurku mātītes, kas vienādi sadalītas gadījumos (8-Ag-FED) un kontroles (barotas ar ūdeni). Gadījumi tika ievadīti 5 mg/kg ķermeņa svara (BW) no 8-Ag-Ag-Ag-Ag svara, kas izšķīdināts ūdenī. Pirmais pētījums ilga 8 nedēļas, bet izdzīvojušo apakšgrupa (1 kontrole un 2 gadījumi) tika atkārtoti novērtēta 17 nedēļu beigās, lai novērtētu 8-Ag ilgtermiņa ietekmi.

Eksperimentālās pārbaudes ietvēra spektrālās domēna-optiskās koherences tomogrāfiju (SD-OCT), imūnhistoķīmiju (IHC) un elektroretinogrammu (ERG) tīklenes morfoloģiskajiem novērtējumiem, uz RNS sekām balstītu transkripta analīzi imūnsistēmas (iekaisuma) un stresa reakcijas analīzei, purīna metabolomu analīzi un reāllaika polimerāzes ekspresijas gēna reakcijas (RT-cyntokPCR) analīzi.

Studiju rezultāti

Pēc 8 nedēļu iejaukšanās 8-Ag un ar ūdeni barotām F344 žurkām salīdzinājumi parādīja, ka pirmā kohorta uzrādīja ievērojami labāku tīklenes struktūras un funkcijas saglabāšanos nekā otrā kohorta. SD-OCT novērtējumi atklāja uzlabotu fotoreceptoru integritāti un palielinātu tīklenes biezumu gadījumos, salīdzinot ar kontrolēm. ERG datu analīze apstiprināja šos rezultātus un parādīja, ka gadījumu tīklenes reakcijas bija ievērojami uzlabojušās salīdzinājumā ar kontroles žurkām.

IHC un histoloģiskās analīzes atklāja būtisku oksidatīvo bojājumu marķieru samazināšanos gadījumu tīklenē. Apoptotisko šūnu skaits šajos gadījumos bija līdzīgi samazināts, salīdzinot ar kontroles grupu. Jo īpaši gadījumi uzrādīja novājinātu imūno reakciju gēnu un olbaltumvielu līmenī, izceļot 8-Ag audu aizsargājošo iedarbību. Īpaši proinflammatoriskie citokīni, piemēram, IL-33 un IL-1α, tika samazināti arī ārstēto dzīvnieku tīklenē.

Mehāniskie novērtējumi parādīja, ka oksidatīvais stress (lipīdu un DNS) un iekaisuma reakcijas (mikroglia aktivitāte) tika ievērojami vājinātas žurkām, kas barotas ar 8-Ag, salīdzinot ar to kolēģiem, kas baroti ar ūdeni. Svarīgi, ka ar 8-Ag apstrādi tika ievērojami uzlabota tikai stieņa (skotopiskā) funkcija, savukārt konusa (fotopiskā) funkcija ERG neuzrādīja būtiskas izmaiņas, lai gan histoloģiski tika novērota konusa struktūras reģionālā saglabāšanās.

Šie rezultāti bija vēl pārsteidzošāki pagarinātajā (17 nedēļu) pētījumā. Lai gan augstā F344 mirstība pēc 24 nedēļām ļāva novērtēt tikai divus gadījumus un vienu kontroli, gadījumi uzrādīja saglabātu tīklenes struktūru un funkciju, savukārt kontrolei bija gandrīz pilnīgs redzes zudums. Tomēr ļoti ierobežotais dzīvnieku skaits šajā ilgtermiņa grupā padara šos rezultātus ļoti provizoriskus, un tie jāinterpretē piesardzīgi.

Secinājumi

Šis pētījums paplašināja 8-Ag anti-novecošanās priekšrocības, kas iepriekš tika aprakstītas kā ar vecumu saistītas sirds un asinsvadu un daudzu orgānu stāvokļu atvieglošana. Tas parāda, ka pat mazas perorāli ievadīta PNPāzes inhibitora devas (5 mg/kg/dienā) var ievērojami atvieglot ar vecumu saistītu tīklenes deģenerāciju žurkām, nomācot oksidatīvo stresu, samazinot iekaisumu un atbalstot tīklenes morfoloģiju un funkcijas tīklenes morfoloģijā un atbalstot turpmākus izmeklējumus AMD specifiskos modeļos.

Lai gan daži efekti saglabājās nelielam skaitam ilgstoši izdzīvojušo, dati par pabalsta ilgumu joprojām ir kvalitatīvi. Turpmākajos pētījumos jāpārbauda savienojuma drošība un efektivitāte cilvēku modeļos kontrolētos klīniskos apstākļos.

Avoti: