Orale 8-aminoguanine beschermt ouder wordende ogen en behoudt het gezichtsvermogen in preklinisch onderzoek

Orale 8-aminoguanine beschermt ouder wordende ogen en behoudt het gezichtsvermogen in preklinisch onderzoek

Een baanbrekend onderzoek toont aan dat een dagelijkse orale dosis 8-aminoguanine de gezondheid van het netvlies kan beschermen en het verlies bij veroudering kan vertragen, waardoor nieuwe wegen worden geopend voor de behandeling van degeneratieve oogziekten.

Dat blijkt uit een recente studie gepubliceerd in het tijdschriftCommunicatie biologiegebruikte oude Fischer 344-ratten om het potentieel van oraal toegediende 8-aminoguanine (8-Ag) te onderzoeken bij de bescherming tegen leeftijdsgebonden netvliesdegeneratie. Het hoofdexperiment duurde acht weken, waarbij een kleine subcohort dieren gedurende zeventien weken werd gevolgd vanwege de hoge sterfte op oudere leeftijd. De interventie bestond uit het verstrekken van een lage dosis 8-Ag-in drinkwater aan 22 maanden oude ratten.

De onderzoeksresultaten benadrukken de beschermende effecten van 8-Ag tegen retinale atrofie, waarbij een significant behoud van de structuur en functie van het netvlies wordt waargenomen na slechts 8 weken interventie. Deze waarnemingen, met name de toegenomen dikte van het netvlies, verbeterde reacties op het elektroretinogram en verbeterde fotoreceptorintegriteit, werden verder bevestigd in het kleine, lange termijn (17 weken) cohort. De beperkte steekproefomvang vermindert echter de statistische zekerheid. Met name verbeterde 8-Ag de staaffunctie (scotopisch) aanzienlijk, terwijl de kegelfunctie (fotopisch) niet werd gered door 8-Ag, hoewel histologische analyse het behoud van de kegelstructuur aan het licht bracht, vooral in het onderste netvlies. Deze resultaten benadrukken het potentieel van 8-ags in toekomstige klinische interventies bij leeftijdsgebonden netvliesziekten.

achtergrond

Oudere volwassenen zijn van nature vatbaar voor verschillende structurele en functionele veranderingen in het netvlies, waaronder neurale verdunning van het netvlies en een afname van de reacties op het elektroretinogram (ERG), evenals verlies van fotoreceptoren. Degeneratieve ziekten zoals leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) beïnvloeden collectief “leeftijdsgebonden netvliesdegeneratie”, die een grote impact heeft op de dagelijkse functies en de kwaliteit van leven (QOL) in deze kwetsbare maar groeiende bevolking.

Eerdere studies met muismodelsystemen suggereren dat de interactie van meerdere omgevings- en genetische factoren de ontwikkeling van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) beïnvloedt. In het bijzonder wordt leeftijd benadrukt als een primaire, niet-wijzigbare risicofactor voor de incidentie en progressie van AMD, waarbij onderzoeken na 55 jaar een viervoudige toename van de incidentie van AMD elk decennium schatten.

Helaas zijn de huidige behandelingsopties voor AMD beperkt, en hoewel er enkele risicofactoren (bijvoorbeeld roken) zijn geïdentificeerd, worden de mechanismen die ten grondslag liggen aan de pathologie van AMD slecht begrepen. Het ophelderen van de oxidatieve, inflammatoire en microgliale veranderingen die verband houden met veroudering kan de ontwikkeling van toekomstige therapeutische interventies vergemakkelijken om de progressie van AMD te vertragen.

Over de studie

Eerder onderzoek heeft het potentieel van purinenucleosidefosforylasen (PNPasen) gesuggereerd bij het bestrijden van leeftijdsgebonden aandoeningen, met name oxidatieve stress en ontstekingen, in verschillende orgaansystemen. PNPasen zijn enzymen die de inosine-guanosine- en hypoxanthine-xanthine-verhoudingen moduleren, waardoor ze bijdragen aan verminderde oxidatieve stress en ontstekingsreacties. Muismodellen hebben aangetoond dat 8-aminoguanine (8-AG), een PNPase-remmer, kan beschermen tegen beroertes, de levensduur kan verlengen en de cardiovasculaire gezondheid kan verbeteren, wat erop wijst dat leeftijdsomkering optreedt vanaf 8-Ag.

De huidige studie heeft tot doel te beoordelen of het anti-verouderingstherapeutische potentieel van 8-Ag zich uitstrekt tot AMD en andere leeftijdsgebonden netvliesziekten. Er werden vrouwelijke Fisher 344 (F344)-ratten van 22 maanden oud gebruikt, gelijkelijk verdeeld in gevallen (8-Ag-FED) en controles (met water gevoed). Aan de gevallen werd 5 mg/kg lichaamsgewicht (LW) 8-Ag-Ag-Ag-Ag-gewicht opgelost in water toegediend. De eerste studie duurde 8 weken, maar een subcohort van overlevenden (1 controle en 2 gevallen) werd na 17 weken opnieuw beoordeeld om de langetermijneffecten van 8-Ag te beoordelen.

Experimentele testen omvatten spectrale domein-optische coherentietomografie (SD-OCT), immunohistochemie (IHC) en elektroretinogram (ERG) voor retinale morfologische beoordelingen, op RNA-seq gebaseerde transcriptoomanalyse voor immuun- (inflammatoire) en stressresponsanalyse, purinemetaboloomanalyses en real-time polymerasekettingreactie (RT-PCR) voor kwantificering van gen- en cytokine-expressie.

Studieresultaten

Na 8 weken interventies toonden vergelijkingen tussen 8-Ag en watergevoede F344-ratten aan dat het eerste cohort een significant beter behoud van de structuur en functie van het netvlies vertoonde dan het laatste cohort. SD-OCT-beoordelingen onthulden in gevallen een verbeterde fotoreceptorintegriteit en een grotere dikte van het netvlies in vergelijking met controles. ERG-gegevensanalyses bevestigden deze resultaten en toonden aan dat de retinale reacties van de gevallen aanzienlijk waren verbeterd vergeleken met controleratten.

IHC en histologische tests vonden significante verminderingen van markers voor oxidatieve schade in de netvliezen van de gevallen. Het aantal apoptotische cellen was in deze gevallen op vergelijkbare wijze verminderd vergeleken met dat van de controlegroep. In het bijzonder vertoonden de gevallen verzwakte immuunreacties op gen- en eiwitniveau, wat de weefselbeschermende effecten van 8-Ag benadrukte. Specifieke pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-33 en IL-1a waren ook verminderd in de netvliezen van behandelde dieren.

Mechanistische beoordelingen toonden aan dat oxidatieve stress (lipiden en DNA) en ontstekingsreacties (microgliale activiteit) aanzienlijk waren verzwakt bij ratten die met 8-Ag werden gevoed in vergelijking met hun tegenhangers die water kregen. Belangrijk is dat alleen de functie van de staaf (scotopisch) significant werd verbeterd met behandeling met 8-Ag, terwijl de functie van de kegel (fotopisch) geen significante verandering vertoonde door ERG, hoewel regionaal behoud van de kegelstructuur histologisch werd waargenomen.

Deze resultaten waren zelfs nog opvallender in het uitgebreide onderzoek (17 weken). Hoewel de hoge F344-mortaliteit na 24 weken de evaluatie van slechts twee gevallen en één controle mogelijk maakte, vertoonden de gevallen een behoud van de structuur en functie van het netvlies, terwijl bij de controle een bijna volledig verlies van gezichtsvermogen bestond. Het zeer beperkte aantal dieren in deze langetermijngroep maakt deze resultaten echter zeer voorlopig en moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Conclusies

De huidige studie breidde de anti-verouderingsvoordelen van 8-Ag uit, eerder beschreven als het verlichten van leeftijdsgebonden cardiovasculaire aandoeningen en aandoeningen van meerdere organen. Het laat zien dat zelfs lage doses (5 mg/kg/dag) van de oraal toegediende PNPase-remmer leeftijdsgebonden retinale degeneratie bij ratten aanzienlijk kunnen verlichten door oxidatieve stress te onderdrukken, ontstekingen te verminderen en de retinale morfologie en functies in de retinale morfologie te ondersteunen en verder onderzoek in AMD-specifieke modellen te ondersteunen.

Hoewel sommige effecten bleven bestaan ​​bij het kleine aantal langdurig overlevenden, blijven de gegevens over de duur van de uitkering van hoge kwaliteit. Toekomstige studies moeten de veiligheid en effectiviteit van de verbinding in menselijke modellen onder gecontroleerde klinische omstandigheden onderzoeken.

Bronnen: