Oral 8-aminoguanin beskytter aldrende øyne og bevarer synet i preklinisk studie

Oral 8-aminoguanin beskytter aldrende øyne og bevarer synet i preklinisk studie

En banebrytende studie viser at en daglig oral dose av 8-aminoguanin kan beskytte retinal helse og sakte tap med aldring, og åpner nye veier for behandling av degenerative øyesykdommer.

I en fersk studie publisert i tidsskriftetKommunikasjonsbiologibrukte gamle Fischer 344-rotter for å undersøke potensialet til oralt administrert 8-aminoguanin (8-Ag) for å beskytte mot aldersrelatert retinal degenerasjon. Hovedforsøket varte i 8 uker, med en liten undergruppe av dyr fulgt i 17 uker på grunn av høy dødelighet i høy alder. Intervensjonen innebar å gi 22 måneder gamle rotter en lav dose 8-Ag-i drikkevann.

Studieresultatene fremhever de beskyttende effektene av 8-Ag mot retinal atrofi, med betydelig bevaring av netthinnestruktur og funksjon som ble observert etter bare 8 ukers intervensjon. Disse observasjonene, spesifikt økt netthinnetykkelse, forbedret elektroretinogramrespons og forbedret fotoreseptorintegritet, ble ytterligere bekreftet i den lille, langsiktige (17-ukers) kohorten. Den begrensede utvalgsstørrelsen reduserer imidlertid statistisk sikkerhet. Spesielt forbedret 8-Ag betydelig stang- (skotopisk) funksjon, mens kjeglefunksjon (fotopisk) ikke ble reddet av 8-Ag, selv om histologisk analyse avslørte bevaring av kjeglestruktur, spesielt i nedre netthinnen. Disse resultatene fremhever potensialet til 8-ags i fremtidige kliniske intervensjoner ved aldersrelaterte netthinnesykdommer.

bakgrunn

Eldre voksne er naturlig mottakelige for flere strukturelle og funksjonelle retinale endringer, inkludert nevrale retinal tynning og reduksjon i elektroretinogram (ERG) responser, så vel som fotoreseptor tap. Degenerative sykdommer som aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) påvirker kollektivt "aldersrelatert retinal degenerasjon", som i stor grad påvirker daglige funksjoner og livskvalitet (QOL) i denne sårbare, men voksende befolkningen.

Tidligere studier ved bruk av musemodellsystemer antyder at samspillet mellom flere miljømessige og genetiske faktorer påvirker utviklingen av aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD). Spesielt har alder blitt fremhevet som en primær ikke-modifiserbar risikofaktor i AMD forekomst og progresjon, med studier som estimerer en firedobling i AMD forekomst hvert tiår etter 55 år.

Dessverre er dagens behandlingsalternativer for AMD begrenset, og selv om noen risikofaktorer (f.eks. røyking) er identifisert, er mekanismene bak AMD-patologien dårlig forstått. Å belyse de oksidative, inflammatoriske og mikrogliale endringene forbundet med aldring kan lette utviklingen av fremtidige terapeutiske intervensjoner for å bremse utviklingen av AMD.

Om studiet

Tidligere forskning har antydet potensialet til purin-nukleosid-fosforylaser (PNPases) for å bekjempe aldersrelaterte tilstander, spesielt oksidativt stress og betennelse, på tvers av ulike organsystemer. PNPaser er enzymer som modulerer forholdet mellom inosin-guanosin og hypoxantin-xantin, og dermed bidrar til redusert oksidativt stress og inflammatoriske responser. Musemodeller har vist at 8-aminoguanin (8-AG), en PNPase-hemmer, kan beskytte mot slag, forlenge levetiden og forbedre kardiovaskulær helse, noe som tyder på at aldersreversering skjer fra 8-Ag.

Denne studien tar sikte på å vurdere om det antialdringsterapeutiske potensialet til 8-Ag strekker seg til AMD og andre aldersrelaterte netthinnesykdommer. Den brukte 22 måneder gamle Fisher 344 (F344) hunnrotter, likt delt inn i tilfeller (8-Ag-FED) og kontroller (vannforede). Tilfeller ble administrert 5 mg/kg kroppsvekt (BW) av 8-Ag-Ag-Ag-Ag vekt oppløst i vann. Den første studien varte i 8 uker, men en subkohort av overlevende (1 kontroll og 2 tilfeller) ble revurdert ved slutten av 17 uker for å vurdere langtidseffektene av 8-Ag.

Eksperimentelle analyser inkluderte spektral domene-optisk koherenstomografi (SD-OCT), immunhistokjemi (IHC) og elektroretinogram (ERG) for netthinnemorfologiske vurderinger, RNA-seq-basert transkriptomanalyse for immun (inflammatorisk) og stressresponsanalyse, purinmetabolomanalyser og sanntids-polymerase- og cytokinreaksjon (RT-P-CR) uttrykk.

Studieresultater

Etter 8 uker med intervensjoner viste sammenligninger mellom 8-Ag og vannforede F344-rotter at den tidligere kohorten viste signifikant bedre bevaring av netthinnestruktur og funksjon enn sistnevnte kohort. SD-OCT-vurderinger viste forbedret fotoreseptorintegritet og økt retinaltykkelse i tilfeller sammenlignet med kontroller. ERG-dataanalyser bekreftet disse resultatene og viste at netthinneresponsene i tilfellene var betydelig forbedret sammenlignet med kontrollrotter.

IHC og histologiske analyser fant betydelige reduksjoner i oksidative skademarkører i tilfellenes netthinne. Antall apoptotiske celler i disse tilfellene ble tilsvarende redusert sammenlignet med kontrollgruppen. Spesielt viste tilfeller svekkede immunresponser på gen- og proteinnivåer, og fremhevet de vevsbeskyttende effektene av 8-Ag. Spesifikke proinflammatoriske cytokiner som IL-33 og IL-1α ble også redusert i netthinnen til behandlede dyr.

Mekanistiske vurderinger viste at oksidativt stress (lipid og DNA) og inflammatoriske responser (mikroglial aktivitet) ble signifikant svekket hos 8-Ag-matede rotter sammenlignet med deres vannforede motstykker. Det er viktig at bare stavfunksjonen (skotopisk) ble signifikant forbedret med 8-Ag-behandling, mens kjeglefunksjonen (fotopisk) ikke viste noen signifikant endring av ERG, selv om regional bevaring av kjeglestrukturen ble observert histologisk.

Disse resultatene var enda mer slående i den utvidede (17-ukers) studien. Mens den høye F344-dødeligheten etter 24 uker tillot evaluering av bare to tilfeller og én kontroll, viste tilfellene beholdt netthinnestruktur og funksjon, mens kontrollen hadde nesten fullstendig synstap. Det svært begrensede antallet dyr i denne langtidsgruppen gjør imidlertid disse resultatene svært foreløpige og bør tolkes med forsiktighet.

Konklusjoner

Denne studien utvidet antialdringsfordelene til 8-Ag, tidligere beskrevet som å lindre aldersrelaterte kardiovaskulære og multiorgan-tilstander. Den viser at selv lave doser (5 mg/kg/dag) av den oralt administrerte PNPase-hemmeren betydelig kan lindre aldersrelatert retinal degenerasjon hos rotter ved å undertrykke oksidativt stress, redusere betennelse og støtte retinal morfologi og funksjoner i retinal morfologi og støtte videre undersøkelser i AMD-spesifikke modeller.

Mens noen effekter ble opprettholdt hos det lille antallet langtidsoverlevende, forblir dataene om ytelsens varighet av høy kvalitet. Fremtidige studier bør undersøke sikkerheten og effektiviteten til forbindelsen i humane modeller under kontrollerte kliniske forhold.

Kilder: