A 8-aminoguanina oral protege os olhos envelhecidos e preserva a visão em estudo pré-clínico

A 8-aminoguanina oral protege os olhos envelhecidos e preserva a visão em estudo pré-clínico

Um estudo inovador mostra que uma dose oral diária de 8-aminoguanina pode proteger a saúde da retina e retardar a perda com o envelhecimento, abrindo novos caminhos para o tratamento de doenças oculares degenerativas.

Em um estudo recente publicado na revistaBiologia da comunicaçãousaram ratos Fischer 344 idosos para investigar o potencial da 8-aminoguanina (8-Ag) administrada por via oral na proteção contra a degeneração da retina relacionada à idade. O experimento principal durou 8 semanas, com uma pequena subcoorte de animais acompanhados por 17 semanas devido à alta mortalidade na velhice. A intervenção envolveu fornecer a ratos de 22 meses de idade uma dose baixa de 8-Ag-na água potável.

Os resultados do estudo destacam os efeitos protetores do 8-Ag contra a atrofia da retina, com preservação significativa da estrutura e função da retina sendo observada após apenas 8 semanas de intervenção. Essas observações, especificamente aumento da espessura da retina, melhora das respostas do eletrorretinograma e melhora da integridade dos fotorreceptores, foram ainda confirmadas na coorte pequena e de longo prazo (17 semanas). No entanto, o tamanho limitado da amostra reduz a certeza estatística. Notavelmente, o 8-Ag melhorou significativamente a função dos bastonetes (escotópica), enquanto a função do cone (fotópica) não foi resgatada pelo 8-Ag, embora a análise histológica tenha revelado preservação da estrutura do cone, particularmente na retina inferior. Estes resultados destacam o potencial do 8-ags em futuras intervenções clínicas em doenças da retina relacionadas com a idade.

fundo

Os adultos mais velhos são naturalmente suscetíveis a diversas alterações estruturais e funcionais da retina, incluindo adelgaçamento da retina neural e diminuição das respostas do eletrorretinograma (ERG), bem como perda de fotorreceptores. Doenças degenerativas, como a degeneração macular relacionada à idade (DMRI), influenciam coletivamente a “degeneração retiniana relacionada à idade”, que tem um grande impacto nas funções diárias e na qualidade de vida (QV) nesta população vulnerável, mas em crescimento.

Estudos anteriores utilizando sistemas modelo de camundongos sugerem que a interação de múltiplos fatores ambientais e genéticos influencia o desenvolvimento da degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Em particular, a idade tem sido destacada como um fator de risco primário não modificável na incidência e progressão da DMRI, com estudos estimando um aumento de quatro vezes na incidência da DMRI a cada década após os 55 anos.

Infelizmente, as opções atuais de tratamento para a DMRI são limitadas e, embora alguns fatores de risco (por exemplo, tabagismo) tenham sido identificados, os mecanismos subjacentes à patologia da DMRI são pouco compreendidos. Elucidar as alterações oxidativas, inflamatórias e microgliais associadas ao envelhecimento pode facilitar o desenvolvimento de futuras intervenções terapêuticas para retardar a progressão da DMRI.

Sobre o estudo

Pesquisas anteriores sugeriram o potencial das fosforilases de nucleosídeos de purina (PNPases) no combate a condições relacionadas à idade, particularmente estresse oxidativo e inflamação, em vários sistemas orgânicos. PNPases são enzimas que modulam as relações inosina-guanosina e hipoxantina-xantina, contribuindo assim para a redução do estresse oxidativo e das respostas inflamatórias. Modelos de ratos mostraram que a 8-aminoguanina (8-AG), um inibidor da PNPase, pode proteger contra acidentes vasculares cerebrais, prolongar a vida útil e melhorar a saúde cardiovascular, sugerindo que a reversão da idade ocorre a partir de 8-Ag.

O presente estudo tem como objetivo avaliar se o potencial terapêutico antienvelhecimento do 8-Ag se estende à DMRI e outras doenças da retina relacionadas à idade. Foram utilizados ratos Fisher 344 (F344) fêmeas, com 22 meses de idade, divididos igualmente em casos (8-Ag-FED) e controles (alimentados com água). Os casos receberam 5 mg/kg de peso corporal (PC) de peso 8-Ag-Ag-Ag-Ag dissolvido em água. O primeiro estudo durou 8 semanas, mas uma subcoorte de sobreviventes (1 controle e 2 casos) foi reavaliada ao final de 17 semanas para avaliar os efeitos a longo prazo do 8-Ag.

Os ensaios experimentais incluíram tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT), imuno-histoquímica (IHC) e eletrorretinograma (ERG) para avaliações morfológicas da retina, análise do transcriptoma baseada em RNA-seq para análise de resposta imunológica (inflamatória) e ao estresse, análises do metaboloma da purina e reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) para quantificação da expressão de genes e citocinas.

Resultados do estudo

Após 8 semanas de intervenções, comparações entre ratos 8-Ag e ratos F344 alimentados com água mostraram que a primeira coorte demonstrou preservação significativamente melhor da estrutura e função da retina do que a última coorte. Avaliações SD-OCT revelaram melhora na integridade dos fotorreceptores e aumento da espessura da retina nos casos em comparação aos controles. As análises de dados ERG confirmaram estes resultados e mostraram que as respostas retinais dos casos foram significativamente melhoradas em comparação com os ratos de controlo.

Ensaios IHQ e histológicos encontraram reduções significativas nos marcadores de dano oxidativo nas retinas dos casos. O número de células apoptóticas nestes casos foi reduzido de forma semelhante em comparação com o grupo controle. Em particular, os casos mostraram respostas imunes atenuadas nos níveis genético e proteico, destacando os efeitos protetores teciduais do 8-Ag. Citocinas pró-inflamatórias específicas, como IL-33 e IL-1α, também foram reduzidas nas retinas dos animais tratados.

Avaliações mecanísticas mostraram que o estresse oxidativo (lipídios e DNA) e as respostas inflamatórias (atividade microglial) foram significativamente atenuados em ratos alimentados com 8-Ag em comparação com seus equivalentes alimentados com água. É importante ressaltar que apenas a função do bastonete (escotópica) foi significativamente melhorada com o tratamento com 8-Ag, enquanto a função do cone (fotópica) não mostrou alteração significativa pelo ERG, embora a preservação regional da estrutura do cone tenha sido observada histologicamente.

Estes resultados foram ainda mais surpreendentes no estudo prolongado (17 semanas). Embora a alta mortalidade do F344 às 24 semanas tenha permitido a avaliação de apenas dois casos e um controle, os casos demonstraram retenção da estrutura e função da retina, enquanto o controle teve perda quase completa da visão. No entanto, o número muito limitado de animais neste grupo de longo prazo torna estes resultados muito preliminares e devem ser interpretados com cautela.

Conclusões

O presente estudo expandiu os benefícios antienvelhecimento do 8-Ag, previamente descrito como aliviando condições cardiovasculares e multiorgânicas relacionadas à idade. Ele mostra que mesmo doses baixas (5 mg/kg/dia) do inibidor de PNPase administrado por via oral podem aliviar significativamente a degeneração retiniana relacionada à idade em ratos, suprimindo o estresse oxidativo, reduzindo a inflamação e apoiando a morfologia e funções da retina na morfologia da retina e apoiando investigações adicionais em modelos específicos da AMD.

Embora alguns efeitos tenham sido mantidos no pequeno número de sobreviventes de longo prazo, os dados sobre a duração dos benefícios permanecem de alta qualidade. Estudos futuros deverão examinar a segurança e eficácia do composto em modelos humanos sob condições clínicas controladas.

Fontes: