8-aminoguanina orală protejează ochii îmbătrâniți și păstrează vederea în studiile preclinice

8-aminoguanina orală protejează ochii îmbătrâniți și păstrează vederea în studiile preclinice

Un studiu revoluționar arată că o doză orală zilnică de 8-aminoguanină poate proteja sănătatea retinei și poate încetini pierderea odată cu îmbătrânirea, deschizând noi căi pentru tratamentul bolilor degenerative ale ochiului.

Într-un studiu recent publicat în jurnalBiologia comunicariiau folosit șobolani Fischer 344 în vârstă pentru a investiga potențialul 8-aminoguaninei (8-Ag) administrat pe cale orală în protejarea împotriva degenerescenței retiniene cauzate de vârstă. Experimentul principal a durat 8 săptămâni, cu o mică subcohortă de animale urmărite timp de 17 săptămâni din cauza mortalității ridicate la bătrânețe. Intervenția a implicat furnizarea șobolanilor de 22 de luni cu o doză mică de 8-Ag-în apă de băut.

Rezultatele studiului evidențiază efectele protectoare ale 8-Ag împotriva atrofiei retinei, observându-se păstrarea semnificativă a structurii și funcției retinei după doar 8 săptămâni de intervenție. Aceste observații, în special creșterea grosimii retinei, răspunsuri îmbunătățite la electroretinogramă și integritate îmbunătățită a fotoreceptorilor, au fost confirmate în continuare în cohorta mică, pe termen lung (17 săptămâni). Cu toate acestea, dimensiunea limitată a eșantionului reduce certitudinea statistică. În special, 8-Ag a îmbunătățit semnificativ funcția tijei (scotopică), în timp ce funcția conului (fotopică) nu a fost salvată de 8-Ag, deși analiza histologică a evidențiat conservarea structurii conului, în special în retina inferioară. Aceste rezultate evidențiază potențialul 8-ags în viitoarele intervenții clinice în bolile retiniene legate de vârstă.

fundal

Adulții în vârstă sunt în mod natural susceptibili la mai multe modificări structurale și funcționale ale retinei, inclusiv subțierea retinei neurale și scăderea răspunsurilor la electroretinogramă (ERG), precum și pierderea fotoreceptorilor. Bolile degenerative, cum ar fi degenerescenta maculara legata de varsta (AMD) influenteaza in mod colectiv „degenerescenta retiniana legata de varsta”, care are un impact semnificativ asupra functiilor zilnice si calitatii vietii (QOL) in aceasta populatie vulnerabila, dar in crestere.

Studiile anterioare care utilizează sisteme model de șoarece sugerează că interacțiunea mai multor factori de mediu și genetici influențează dezvoltarea degenerescenței maculare legate de vârstă (AMD). În special, vârsta a fost evidențiată ca un factor de risc primar nemodificabil în incidența și progresia AMD, studiile estimând o creștere de patru ori a incidenței AMD la fiecare deceniu după 55 de ani.

Din păcate, opțiunile actuale de tratament pentru AMD sunt limitate și, deși au fost identificați unii factori de risc (de exemplu fumatul), mecanismele care stau la baza patologiei AMD sunt slab înțelese. Elucidarea modificărilor oxidative, inflamatorii și microgliale asociate cu îmbătrânirea poate facilita dezvoltarea viitoarelor intervenții terapeutice pentru a încetini progresia AMD.

Despre studiu

Cercetările anterioare au sugerat potențialul purin nucleozid fosforilazelor (PNPases) în combaterea stărilor legate de vârstă, în special a stresului oxidativ și a inflamației, în diferite sisteme de organe. PNPazele sunt enzime care modulează raporturile inozină-guanozină și hipoxantină-xantină, contribuind astfel la reducerea stresului oxidativ și a răspunsurilor inflamatorii. Modelele de șoareci au arătat că 8-aminoguanina (8-AG), un inhibitor de PNPază, poate proteja împotriva accidentelor vasculare cerebrale, poate prelungi durata de viață și poate îmbunătăți sănătatea cardiovasculară, sugerând că inversarea vârstei are loc de la 8-Ag.

Prezentul studiu își propune să evalueze dacă potențialul terapeutic anti-îmbătrânire al 8-Ag se extinde la AMD și alte boli retiniene legate de vârstă. S-a folosit femele de șobolan Fisher 344 (F344) în vârstă de 22 de luni, împărțite în mod egal în cazuri (8-Ag-FED) și martori (hrănite cu apă). Cazurilor li s-au administrat 5 mg/kg greutate corporală (BW) de greutate 8-Ag-Ag-Ag-Ag dizolvată în apă. Primul studiu a durat 8 săptămâni, dar o subcohortă de supraviețuitori (1 control și 2 cazuri) a fost reevaluată la sfârșitul a 17 săptămâni pentru a evalua efectele pe termen lung ale 8-Ag.

Testele experimentale au inclus tomografia de coerență optică în domeniul spectral (SD-OCT), imunohistochimia (IHC) și electroretinograma (ERG) pentru evaluări morfologice retiniene, analiza transcriptomului bazată pe ARN-seq pentru analiza răspunsului imunitar (inflamator) și la stres, analize metabolom purinelor și cuantificarea reacției și a polimerazei genaR în timp real (RT-PC) expresia citokinelor.

Rezultatele studiului

După 8 săptămâni de intervenții, comparațiile dintre șobolanii cu 8-Ag și F344 hrăniți cu apă au arătat că fosta cohortă a demonstrat o conservare semnificativ mai bună a structurii și funcției retinei decât cea din urmă cohortă. Evaluările SD-OCT au evidențiat o integritate îmbunătățită a fotoreceptorilor și o grosime crescută a retinei în cazuri în comparație cu martorii. Analizele datelor ERG au confirmat aceste rezultate și au arătat că răspunsurile retiniene ale cazurilor au fost semnificativ îmbunătățite în comparație cu șobolanii martor.

Testele IHC și histologice au găsit reduceri semnificative ale markerilor de deteriorare oxidativă în retinele cazurilor. Numărul de celule apoptotice în aceste cazuri a fost redus în mod similar în comparație cu cel al grupului de control. În special, cazurile au arătat răspunsuri imune atenuate la nivel de genă și proteine, evidențiind efectele protectoare tisulare ale 8-Ag. Citokinele proinflamatorii specifice, cum ar fi IL-33 și IL-1α, au fost, de asemenea, reduse în retinele animalelor tratate.

Evaluările mecaniciste au arătat că stresul oxidativ (lipid și ADN) și răspunsurile inflamatorii (activitate microglială) au fost atenuate semnificativ la șobolanii hrăniți cu 8-Ag în comparație cu omologii lor hrăniți cu apă. Important, doar funcția tijei (scotopică) a fost îmbunătățită semnificativ cu tratamentul cu 8-Ag, în timp ce funcția conului (fotopică) nu a arătat nicio modificare semnificativă a ERG, deși conservarea regională a structurii conului a fost observată histologic.

Aceste rezultate au fost și mai izbitoare în studiul extins (17 săptămâni). În timp ce mortalitatea ridicată a F344 la 24 de săptămâni a permis evaluarea doar a două cazuri și a unui control, cazurile au demonstrat păstrarea structurii și funcției retinei, în timp ce controlul a avut pierderea aproape completă a vederii. Cu toate acestea, numărul foarte limitat de animale din acest grup pe termen lung face ca aceste rezultate să fie foarte preliminare și ar trebui interpretate cu prudență.

Concluzii

Studiul de față a extins beneficiile anti-îmbătrânire ale 8-Ag, descrise anterior ca ameliorarea afecțiunilor cardiovasculare și multiorganice legate de vârstă. Acesta arată că chiar și dozele mici (5 mg/kg/zi) de inhibitor de PNPază administrat oral pot atenua semnificativ degenerescenta retiniană legată de vârstă la șobolani prin suprimarea stresului oxidativ, reducerea inflamației și susținând morfologia și funcțiile retinei în morfologia retinei și susținând investigații suplimentare în modelele specifice AMD.

În timp ce unele efecte au fost menținute în numărul mic de supraviețuitori pe termen lung, datele privind durata beneficiului rămân de înaltă calitate. Studiile viitoare ar trebui să examineze siguranța și eficacitatea compusului în modele umane în condiții clinice controlate.

Surse: