Oralni 8-aminoguanin ščiti starajoče se oči in ohranja vid v predklinični študiji

Oralni 8-aminoguanin ščiti starajoče se oči in ohranja vid v predklinični študiji

Prelomna študija kaže, da lahko dnevni peroralni odmerek 8-aminoguanina zaščiti zdravje mrežnice in upočasni izgubo s staranjem, kar odpira nove poti za zdravljenje degenerativnih očesnih bolezni.

V nedavni študiji, objavljeni v revijiKomunikacijska biologijaso uporabili stare podgane Fischer 344, da bi raziskali potencial peroralno danega 8-aminoguanina (8-Ag) pri zaščiti pred s starostjo povezano degeneracijo mrežnice. Glavni poskus je trajal 8 tednov, majhno podkohorto živali pa so spremljali 17 tednov zaradi visoke umrljivosti v starosti. Intervencija je vključevala oskrbo 22-mesečnih podgan z majhnim odmerkom 8-Ag-v pitni vodi.

Rezultati študije poudarjajo zaščitne učinke 8-Ag proti atrofiji mrežnice, pri čemer so znatno ohranitev strukture in funkcije mrežnice opazili že po 8 tednih posega. Ta opažanja, posebej povečana debelina mrežnice, izboljšani odzivi elektroretinograma in izboljšana celovitost fotoreceptorjev, so bila dodatno potrjena v majhni, dolgoročni (17-tedenski) kohorti. Vendar pa omejena velikost vzorca zmanjšuje statistično gotovost. Predvsem je 8-Ag bistveno izboljšal paličasto (skotopično) funkcijo, medtem ko stožčaste (fotopične) funkcije 8-Ag ni rešil, čeprav je histološka analiza pokazala ohranitev stožčaste strukture, zlasti v spodnjem delu mrežnice. Ti rezultati poudarjajo potencial 8-ag v prihodnjih kliničnih posegih pri boleznih mrežnice, povezanih s starostjo.

ozadje

Starejši odrasli so naravno dovzetni za številne strukturne in funkcionalne spremembe mrežnice, vključno z redčenjem živčne mrežnice in zmanjšanjem odzivov elektroretinograma (ERG), kot tudi izgubo fotoreceptorjev. Degenerativne bolezni, kot je starostna degeneracija makule (AMD), skupaj vplivajo na "starostno degeneracijo mrežnice", ki močno vpliva na dnevne funkcije in kakovost življenja (QOL) v tej ranljivi, a rastoči populaciji.

Prejšnje študije z uporabo modelnih sistemov miši kažejo, da interakcija več okoljskih in genetskih dejavnikov vpliva na razvoj starostne degeneracije makule (AMD). Zlasti je bila izpostavljena starost kot primarni nespremenljivi dejavnik tveganja za pojav in napredovanje AMD, s študijami, ki ocenjujejo štirikratno povečanje pojavnosti AMD vsako desetletje po 55 letih.

Na žalost so trenutne možnosti zdravljenja AMD omejene in čeprav so bili ugotovljeni nekateri dejavniki tveganja (npr. kajenje), so mehanizmi, na katerih temelji patologija AMD, slabo razumljeni. Razjasnitev oksidativnih, vnetnih in mikroglijskih sprememb, povezanih s staranjem, lahko olajša razvoj prihodnjih terapevtskih posegov za upočasnitev napredovanja AMD.

O študiju

Prejšnje raziskave so pokazale potencial purinskih nukleozidnih fosforilaz (PNPases) v boju proti s starostjo povezanim stanjem, zlasti oksidativnemu stresu in vnetju, v različnih organskih sistemih. PNPaze so encimi, ki modulirajo razmerja inozin-gvanozin in hipoksantin-ksantin ter tako prispevajo k zmanjšanju oksidativnega stresa in vnetnih odzivov. Mišji modeli so pokazali, da lahko 8-aminoguanin (8-AG), zaviralec PNPase, ščiti pred možgansko kapjo, podaljša življenjsko dobo in izboljša zdravje srca in ožilja, kar kaže na to, da pride do obračanja starosti od 8-Ag.

Namen te študije je oceniti, ali se terapevtski potencial 8-Ag proti staranju razširi na AMD in druge s starostjo povezane bolezni mrežnice. Uporabljene so bile samice podgan Fisher 344 (F344), stare 22 mesecev, enako razdeljene na primere (8-Ag-FED) in kontrole (hranjene z vodo). Primerom so dajali 5 mg/kg telesne teže (TM) mase 8-Ag-Ag-Ag-Ag, raztopljene v vodi. Prva študija je trajala 8 tednov, vendar je bila podkohorta preživelih (1 kontrola in 2 primera) ob koncu 17 tednov ponovno ocenjena, da bi ocenili dolgoročne učinke 8-Ag.

Eksperimentalni testi so vključevali spektralno domensko optično koherentno tomografijo (SD-OCT), imunohistokemijo (IHC) in elektroretinogram (ERG) za morfološke ocene mrežnice, analizo transkriptoma na osnovi RNA-seq za analizo imunskega (vnetnega) in stresnega odziva, analize purinskega metaboloma in verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR) za kvantifikacijo gena in izražanje citokinov.

Rezultati študije

Po 8 tednih intervencij so primerjave med 8-Ag in podganami F344, hranjenimi z vodo, pokazale, da je prva kohorta pokazala bistveno boljšo ohranjenost strukture in funkcije mrežnice kot zadnja kohorta. Ocene SD-OCT so pokazale izboljšano celovitost fotoreceptorjev in povečano debelino mrežnice v primerih v primerjavi s kontrolami. Analiza podatkov ERG je potrdila te rezultate in pokazala, da so bili odzivi mrežnice primerov znatno izboljšani v primerjavi s kontrolnimi podganami.

IHC in histološki testi so odkrili znatno zmanjšanje označevalcev oksidativne poškodbe v mrežnici primerov. Število apoptotičnih celic v teh primerih je bilo podobno zmanjšano v primerjavi s tistim v kontrolni skupini. Zlasti primeri so pokazali oslabljene imunske odzive na ravni genov in beljakovin, kar je poudarilo zaščitne učinke 8-Ag na tkivo. Specifični protivnetni citokini, kot sta IL-33 in IL-1α, so bili tudi zmanjšani v mrežnici zdravljenih živali.

Mehanske ocene so pokazale, da so bili oksidativni stres (lipidi in DNK) in vnetni odzivi (mikroglialna aktivnost) znatno oslabljeni pri podganah, hranjenih z 8-Ag, v primerjavi z njihovimi primerki, hranjenimi z vodo. Pomembno je, da se je z zdravljenjem z 8-Ag znatno izboljšala samo paličasta (skotopna) funkcija, medtem ko stožčasta (fotopna) funkcija ni pokazala bistvenih sprememb z ERG, čeprav so histološko opazili regionalno ohranitev strukture stožca.

Ti rezultati so bili še bolj osupljivi v podaljšani (17-tedenski) študiji. Medtem ko je visoka smrtnost zaradi F344 po 24 tednih omogočala oceno samo dveh primerov in ene kontrolne skupine, so primeri pokazali ohranjeno strukturo in funkcijo mrežnice, medtem ko je imela kontrolna skupina skoraj popolno izgubo vida. Vendar so ti rezultati zaradi zelo omejenega števila živali v tej dolgoročni skupini zelo predhodni in jih je treba razlagati previdno.

Sklepi

Ta študija je razširila koristi 8-Ag proti staranju, ki je bil prej opisan kot ublažitev s starostjo povezanih kardiovaskularnih in večorganskih bolezni. Kaže, da lahko celo nizki odmerki (5 mg/kg/dan) peroralno danega zaviralca PNPase znatno ublažijo s starostjo povezano degeneracijo mrežnice pri podganah z zaviranjem oksidativnega stresa, zmanjšanjem vnetja in podpiranjem morfologije mrežnice in funkcij v morfologiji mrežnice ter podpirajo nadaljnje preiskave na modelih, specifičnih za AMD.

Medtem ko so se nekateri učinki ohranili pri majhnem številu dolgotrajno preživelih, podatki o trajanju koristi ostajajo visoke kakovosti. Prihodnje študije bi morale preučiti varnost in učinkovitost spojine na človeških modelih v nadzorovanih kliničnih pogojih.

Viri: