Oral 8-aminoguanin skyddar åldrande ögon och bevarar synen i preklinisk studie

Oral 8-aminoguanin skyddar åldrande ögon och bevarar synen i preklinisk studie

En banbrytande studie visar att en daglig oral dos av 8-aminoguanin kan skydda näthinnans hälsa och bromsa förlusten med åldrandet, vilket öppnar nya vägar för behandling av degenerativa ögonsjukdomar.

I en nyligen publicerad studie publicerad i tidskriftenKommunikationsbiologianvände åldrade Fischer 344-råttor för att undersöka potentialen hos oralt administrerat 8-aminoguanin (8-Ag) för att skydda mot åldersrelaterad retinal degeneration. Huvudexperimentet varade i 8 veckor, med en liten subkohort av djur som följdes i 17 veckor på grund av hög dödlighet i hög ålder. Interventionen innebar att förse 22 månader gamla råttor med en låg dos av 8-Ag-in dricksvatten.

Studieresultaten belyser de skyddande effekterna av 8-Ag mot retinal atrofi, med betydande bevarande av näthinnans struktur och funktion som observeras efter endast 8 veckors intervention. Dessa observationer, specifikt ökad näthinnetjocklek, förbättrade elektroretinogramsvar och förbättrad fotoreceptorintegritet, bekräftades ytterligare i den lilla långtidskohorten (17 veckor). Den begränsade urvalsstorleken minskar dock den statistiska säkerheten. Noterbart förbättrade 8-Ag avsevärt stavens (scotopiska) funktion, medan konfunktionen (fotopisk) inte räddades av 8-Ag, även om histologisk analys visade bevarande av konstrukturen, särskilt i den nedre näthinnan. Dessa resultat belyser potentialen för 8-ags i framtida kliniska interventioner vid åldersrelaterade retinala sjukdomar.

bakgrund

Äldre vuxna är naturligt mottagliga för flera strukturella och funktionella förändringar i näthinnan, inklusive förtunning av neurala näthinnan och minskning av elektroretinogramsvar (ERG) samt förlust av fotoreceptorer. Degenerativa sjukdomar som åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) påverkar kollektivt "åldersrelaterad retinal degeneration", vilket i hög grad påverkar dagliga funktioner och livskvalitet (QOL) i denna sårbara men växande befolkning.

Tidigare studier som använder musmodellsystem tyder på att interaktionen mellan flera miljömässiga och genetiska faktorer påverkar utvecklingen av åldersrelaterad makuladegeneration (AMD). I synnerhet har ålder framhållits som en primär icke-modifierbar riskfaktor i AMD-incidens och progression, med studier som uppskattar en fyrfaldig ökning av AMD-incidensen varje decennium efter 55 år.

Tyvärr är nuvarande behandlingsalternativ för AMD begränsade, och även om vissa riskfaktorer (t.ex. rökning) har identifierats, är mekanismerna bakom AMD-patologin dåligt förstådda. Att klargöra de oxidativa, inflammatoriska och mikrogliala förändringarna i samband med åldrande kan underlätta utvecklingen av framtida terapeutiska ingrepp för att bromsa utvecklingen av AMD.

Om studien

Tidigare forskning har föreslagit potentialen hos purin-nukleosid-fosforylaser (PNPases) för att bekämpa åldersrelaterade tillstånd, särskilt oxidativ stress och inflammation, över olika organsystem. PNPaser är enzymer som modulerar inosin-guanosin och hypoxantin-xantin-förhållanden, och bidrar därigenom till minskad oxidativ stress och inflammatoriska svar. Musmodeller har visat att 8-aminoguanin (8-AG), en PNPase-hämmare, kan skydda mot stroke, förlänga livslängden och förbättra kardiovaskulär hälsa, vilket tyder på att åldersomkastning sker från 8-Ag.

Den här studien syftar till att bedöma om den anti-aging terapeutiska potentialen hos 8-Ag sträcker sig till AMD och andra åldersrelaterade retinala sjukdomar. Den använde 22 månader gamla Fisher 344 (F344) honråttor, lika uppdelade i fall (8-Ag-FED) och kontroller (vattenmatade). Fallen administrerades 5 mg/kg kroppsvikt (BW) av 8-Ag-Ag-Ag-Ag vikt löst i vatten. Den första studien varade i 8 veckor, men en subkohort av överlevande (1 kontroll och 2 fall) omvärderades i slutet av 17 veckor för att bedöma de långsiktiga effekterna av 8-Ag.

Experimentella analyser inkluderade spektral domän-optisk koherenstomografi (SD-OCT), immunhistokemi (IHC) och elektroretinogram (ERG) för näthinnemorfologiska bedömningar, RNA-seq-baserad transkriptomanalys för immun (inflammatorisk) och stressresponsanalys, purinmetabolomanalyser och realtidspolymerisering av genpolymeras och cytokinreaktion (RT-P-CR) uttryck.

Studieresultat

Efter 8 veckors interventioner visade jämförelser mellan 8-Ag och vattenmatade F344-råttor att den förra kohorten visade signifikant bättre bevarande av näthinnestruktur och funktion än den senare kohorten. SD-OCT-bedömningar visade förbättrad fotoreceptorintegritet och ökad näthinnetjocklek i fall jämfört med kontroller. ERG-dataanalyser bekräftade dessa resultat och visade att näthinnesvaren i fallen var signifikant förbättrade jämfört med kontrollråttor.

IHC och histologiska analyser fann betydande minskningar av oxidativa skademarkörer i fallens näthinnor. Antalet apoptotiska celler i dessa fall reducerades på liknande sätt jämfört med kontrollgruppens. I synnerhet visade fall försvagade immunsvar på gen- och proteinnivåer, vilket framhävde de vävnadsskyddande effekterna av 8-Ag. Specifika proinflammatoriska cytokiner såsom IL-33 och IL-la reducerades också i näthinnan hos behandlade djur.

Mekanistiska bedömningar visade att oxidativ stress (lipid och DNA) och inflammatoriska svar (mikroglial aktivitet) var signifikant försvagade hos 8-Ag-matade råttor jämfört med deras vattenmatade motsvarigheter. Viktigt är att endast stavens (scotopiska) funktion förbättrades signifikant med 8-Ag-behandling, medan konfunktionen (fotopisk) inte visade någon signifikant förändring av ERG, även om regionalt bevarande av konstrukturen observerades histologiskt.

Dessa resultat var ännu mer slående i den utökade (17-veckors) studien. Medan den höga F344-dödligheten efter 24 veckor möjliggjorde utvärdering av endast två fall och en kontroll, visade fallen bibehållen näthinnestruktur och funktion, medan kontrollen hade nästan fullständig synförlust. Det mycket begränsade antalet djur i denna långtidsgrupp gör dock dessa resultat mycket preliminära och bör tolkas med försiktighet.

Slutsatser

Den aktuella studien utökade anti-aging fördelarna med 8-Ag, som tidigare beskrivits som att lindra åldersrelaterade kardiovaskulära och multiorgantillstånd. Det visar att även låga doser (5 mg/kg/dag) av den oralt administrerade PNPas-hämmaren avsevärt kan lindra åldersrelaterad retinal degeneration hos råttor genom att undertrycka oxidativ stress, minska inflammation och stödja retinal morfologi och funktioner i retinal morfologi och stödja ytterligare undersökningar i AMD-specifika modeller.

Även om vissa effekter bibehölls hos det lilla antalet långtidsöverlevande, förblir uppgifterna om ersättningens varaktighet av hög kvalitet. Framtida studier bör undersöka substansens säkerhet och effektivitet i mänskliga modeller under kontrollerade kliniska förhållanden.

Källor: